Rapamycin til levetidsforlængelse: Kliniske studier, dosering og sikkerhed i anti-aging-medicin

Spring til afsnit

• Rapamycin i aldringsrelaterede kliniske studier
• mTOR-signalvejen og levetidsforlængelse
• Rapamycins bivirkninger og sikkerhedsprofil
• Intermittent doseringsprotokol
• Udfordringer i anti-aging-studier
• Fremtiden for rapamycin-forskning
• Fuld transskription

Rapamycin i aldringsrelaterede kliniske studier

Rapamycin er et patentfrit lægemiddel med stort potentiale inden for aldringsintervention. Ifølge dr. Brian Kennedy har de fleste kliniske studier fokuseret på alvorligt syge patienter, såsom organtransplantationsmodtagere eller kræftpatienter. Det gør det svært at udlede klare data om rapamycins effekt på aldring hos raske mennesker. Studier som RestoBios viser dog lovende tendenser. Her anvendtes rapaloger – modificerede versioner af rapamycin – på ældre, relativt sunde personer.

Resultaterne viste en reduktion i infektionsrater blandt de ældre deltagere. Det er signifikant, fordi øget infektionsmodtagelighed er et kendetegn ved aldring. Dr. Kennedy forklarer over for dr. Anton Titov, at en vellykket anti-aging-intervention bør styrke modstanden mod sygdomme som luftvejsinfektioner. Et fase 3-studie løb ind i problemer på grund af en ændring i infektionsmåling, hvor man skiftede fra klinisk definerede til selvrapporterede hændelser. Denne ændring kan have sløret den sande effekt, hvilket understreger kompleksiteten i studiedesign inden for aldringsforskning.

mTOR-signalvejen og levetidsforlængelse

Rapamycin virker ved at hæmme mTOR-signalvejen, som er et centralt cellulært netværk. Dr. Kennedy understreger, at hæmning af denne vej er en af de mest pålidelige metoder til at forlænge levetiden, hvilket er dokumenteret i en lang række dyremodeller. Mekanismen involverer regulering af cellulære processer relateret til vækst, stofskifte og autofagi.

Forbindelsen til neurodegenerative sygdomme er særligt interessant. Der er voksende evidens for, at rapamycin kan have en beskyttende effekt mod tilstande som Alzheimers sygdom. Dr. Kennedy argumenterer for kliniske studier, der specifikt tester, om mTOR-hæmning kan bremse progressionen af tidlig Alzheimers. Denne tilgang målretter en grundlæggende aldringsproces frem for kun symptomerne på en enkelt sygdom.

Rapamycins bivirkninger og sikkerhedsprofil

På trods af sit potentiale er rapamycin et potent lægemiddel med kendte bivirkninger. I høje doser, som anvendes til transplantatafstødning, kan det forårsage komplikationer som mundsår og immunsuppression. Dr. Kennedy understreger over for dr. Titov, at man på ingen måde bør selvmedicinere med rapamycin uden lægelig vejledning.

Sikkerhedsprofilen er markant anderledes mellem højdosisanvendelse i klinikken og potentiel lavdosisanvendelse til levetidsforlængelse. De bivirkninger, der ses hos syge patienter, gælder ikke nødvendigvis for raske personer, der bruger stoffet mod aldring. Men der er stadig risiko for uønskede effekter og toksicitet, fordi det er et syntetisk lægemiddel, der kan ophobes i kroppen. Det står i kontrast til naturlige metabolitter, som kroppen nedbryder og udskiller hurtigt.

Intermittent doseringsprotokol

En nøglestrategi for at forbedre sikkerheden er intermittent dosering. Forskning tyder på, at indtagelse af lægemidlet én-to gange om ugen i stedet for dagligt kan minimere bivirkninger. Denne protokol lader lægemiddelniveauerne vende tilbage til normaltilstand mellem doser, hvilket reducerer risikoen for kumulativ toksicitet. Doseringen til levetidsforlængelse er også markant lavere end den, der anvendes i transplantationsmedicin.

Dr. Kennedy forklarer, at denne tilgang synes at bevare de potentielle fordele, mens bivirkningerne minimeres. Hvis man overvejer at bruge rapamycin, er det afgørende at starte med en meget lav dosis. Målet er at opnå en anti-aging-effekt uden at påføre komplikationer, der forringer livskvaliteten. At finde den optimale balance mellem effektivitet og sikkerhed er et centralt fokus for nuværende forskning.

Udfordringer i anti-aging-studier

Udviklingen af rapamycin som anti-aging-behandling står over for store regulatoriske og kommercielle barrierer. Et centralt problem er, at aldring ikke er klassificeret som en sygdom af FDA. Derfor kan medicinalvirksomheder ikke få refusion for et lægemiddel, der behandler "aldring" som sådan. De er nødt til at målrette mod en specifik, refunderbar tilstand, hvilket kan afvige fra målet om at målrette fundamentale aldringsprocesser.

Dr. Kennedy drager en parallel til forebyggende kardiologi, hvor lægemidler behandler risikofaktorer som højt kolesterol, før sygdommen bryder ud. Han argumenterer for, at aldring er den ultimative risikofaktor for næsten alle kroniske sygdomme. At overvinde denne regulatoriske barriere er afgørende for at fremme feltet og tiltrække private investeringer i ægte anti-aging-terapi.

Fremtiden for rapamycin-forskning

Fremtiden for rapamycin-forskning afhænger af strenge humane kliniske studier. Dr. Kennedy er en fortaler for at gennemføre flere studier på raske ældre personer. Han understreger behovet for at bruge aldringsbiomarkører som primære endpoints i disse studier. Sådanne biomarkører kunne give objektivt bevis for rapamycins effekt på den biologiske aldringshastighed.

Dr. Kennedy er optimistisk omkring at målrette mTOR-signalvejen, som han kalder "guldstandarden" for at bremse aldring i dyremodeller. Den kritiske opgave er at oversætte denne succes sikkert til mennesker. Han opfordrer til fortsat forskning i forskellige rapaloger og doseringsregimer for at udnytte rapamycins fulde potentiale for sundhedsforlængelse og levetid – altid under korrekt lægelig vejledning.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Rapamycin og humane aldringsstudier. Hvornår får vi pålidelige data om rapamycins effekt på aldring? Og hvordan måler man dens anti-aging-virkninger?

Dr. Brian Kennedy, MD: Rapamycin er patentfrit. Der findes mange varianter som everolimus. De fleste store medicinalvirksomheder har en version til immunsuppression ved organtransplantationer. Det er også blevet brugt mod kræft og nyresygdom. Man opdagede, at det hæmmer mTOR-signalvejen, og at denne hæmning forlænger levetiden i stort set alle testede dyremodeller. Det er nok den mest robuste intervention til levetidsforlængelse.

Der har været mange kliniske studier, men de fleste er på meget syge mennesker, f.eks. organtransplantationsmodtagere eller kræftpatienter. Der lærte man ikke meget om aldring. Rapamycin har bivirkninger, så jeg fraråder folk at begynde at tage det på egen hånd.

Vi har brug for flere data fra raske personer. Men der er tegn fra RestoBio, hvor man administrerede rapaloger til ældre på en sikker måde uden bivirkninger over baggrundsniveauet. Hovedparten af dataene viste, at rapamycin reducerer infektionsrater hos raske ældre. Sådan valgte de at måle aldring.

Ældre er modtagelige over for infektioner. En effektiv anti-aging-intervention bør gøre dig mere modstandsdygtig over for luftvejsinfektioner. Dette var før COVID, og det var lovende. Fase 3-studiet kom dog af sporet af flere årsager.

Vi har brug for flere rapamycin-studier. Jeg opfordrer til at se på aldringsbiomarkører. Folk begynder at gøre det nu. Derudover tyder meget på, at rapamycin kan beskytte mod neurodegenerative sygdomme. Et Alzheimers-studie er nødvendigt for at teste, om mTOR-hæmning kan bremse tidlig Alzheimers. Jeg tror, der kan være gode resultater der.

Jeg opfordrer til at teste rapamycin i flere sammenhænge. Det er vigtigt at understrege, at alt vi diskuterer kun er til informationsformål og ikke medicinsk rådgivning. Man bør altid drøfte det med en læge før handling.

Dr. Anton Titov, MD: Du nævnte, at fase 3-studiet med rapamycin kom af sporet. Hvad var grunden?

Dr. Brian Kennedy, MD: Den regulatoriske gruppe foreslog at bruge selvrapporterede luftvejsinfektioner i stedet for klinisk definerede, som i fase 2-studierne med succes.

Personer over 65 har ofte en følelse af at have en infektion. De vågner med hoste og siger "Jeg har en virus". Hvis man ikke tester klinisk, kan man miste signalet i støjen.

Jeg ved ikke, om det var årsagen. De skiftede også fra everolimus til en anden mTOR-hæmmer, hvilket ændrede situationen, selvom foreløbige data viste virkning.

Der var tegn på potentiale, men fase 3-studiet gav ikke et statistisk signifikant resultat. Det betyder ikke, man skal give op. Fase 3-studier kan fejle af mange årsager. Luftvejsinfektioner er måske ikke den rigtige endpoint.

Jeg vil hellere se aldringsbiomarkører. Men virksomheder får ikke refusion for at ændre en aldringsbiomarkør. De skal behandle eller forebygge en sygdom. Det er en udfordring for privat interesse i anti-aging-medicin.

Hvis de skal den traditionelle vej, skal de have refusion. FDA anser ikke aldring for en sygdom, så man kan ikke få refusion for at behandle det. Det har begrænset feltet længe. Det gælder mindre for kosttilskud eller diagnostik.

Men for lægemiddeludvikling er det en stor barriere. Vi må finde en vej udenom, fordi nogle af de mest effektive behandlinger mod hjerte-kar-sygdomme og diabetes handler om at behandle risikofaktorer. Man behandler højt kolesterol eller blodsukker, før sygdommen viser sig.

Vi kender succesen med risikofaktorbehandling. Aldring er den største risikofaktor. Kalder vi det sygdom eller risikofaktor er ligegyldigt – vi skal udvikle metoder til at målrette det, fordi det vil have enorm positiv indvirkning på folkesundheden.

Dr. Anton Titov, MD: Rapamycin til levetidsforlængelse testes med lavere dosis og anderledes frekvens, ikke?

Dr. Brian Kennedy, MD: Ja, data tyder på, at hvis man tager det intermitterende, så medicinen når at forsvinde mellem doser, reduceres bivirkninger. De fleste kliniske forsøg bruger dosering én-to gange om ugen i lav mængde. Organtransplantationspatienter tager meget højere doser.

Vi bør være forsigtige. Højere doser kan måske have større effekt på aldring, men hvis man får mundsår eller andre komplikationer, vil man måske ikke leve længere. Start med lave doser.

Rapamycin kan give komplikationer. Naturlige produkter er ofte sikrere, men ikke altid. Når man tager metabolitter, ved kroppen, hvad den skal gøre – de ophobes typisk ikke, som f.eks. alpha-ketoglutarat, som stiger og falder hurtigt.

Det er svært at overdosere. Fordelene kommer sandsynligvis fra cellulære reaktioner. Med syntetiske lægemidler, der ikke nedbrydes let, er der større risiko for toksicitet og uforudsigelige effekter ved høje doser.

Der er grund til at være mere forsigtig med lægemidler end naturlige produkter, selvom begge kræver forsigtighed. Jeg er optimistisk om at målrette mTOR. Rapamycin er guldstandarden for at bremse aldring. Hvis jeg var en mus, ville jeg tage det. Vi skal finde en sikker måde at give det til mennesker på.