Rapamycin-dosering og bivirkninger til anti-aging og sund livsforlængelse

Spring til afsnit

• Rapamycin-dosering til organtransplantation
• Anti-aging-doseringsregime
• Almindelige bivirkninger ved rapamycin
• Infektionsrisiko og immunbalance
• Datamangel og vigtige forbehold
• Fuld transskription

Rapamycin-dosering til organtransplantation

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, forklarer den etablerede kliniske anvendelse af rapamycin (sirolimus) hos organtransplantationspatienter. Det typiske regime omfatter en indledende dosis på 4–10 mg dagligt. Herefter følger en vedligeholdelsesdosis på et par milligram dagligt. Doseringen tilpasses ofte individuelt ud fra ønskede toppunkter og lavpunkter i blodkoncentrationen. Dr. Kaeberlein bemærker, at organtransplantationspatienter typisk tager rapamycin dagligt resten af livet for at forebygge organafstødning.

Anti-aging-doseringsregime

Den potentielle anvendelse af rapamycin til sund livsforlængelse kræver en helt anden doseringsstrategi. Ifølge Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, har de fleste forskere valgt et ugentligt engangsdoseringsparadigme. Den typiske anti-aging-dosis ligger mellem 4 og 6 milligram indtaget én gang om ugen. Denne tilgang bygger på anekdotiske rapporter og data fra kliniske forsøg med everolimus, et rapamycin-derivat. I en undersøgelse med raske ældre forbedrede en ugentlig dosis på 5 mg everolimus immunresponset over for influenza-vaccinen.

Almindelige bivirkninger ved rapamycin

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, fremhæver de forskellige bivirkningsprofiler mellem langvarig daglig brug og intermitterende ugentlig brug. Hos organtransplantationspatienter på daglig rapamycin omfatter kendte bivirkninger hyperlipidæmi, mundsår (aftøse sår), forhøjet infektionsrisiko, mave-tarm-problemer, potentielle sårhelingsforstyrrelser og en pseudodiabetisk tilstand med insulinresistens. For den ugentlige dosis på 4–6 mg rapamycin viser korttidsdata over 6–10 uger minimale signifikante bivirkninger. Det hyppigst rapporterede problem er udvikling af mundsår.

Infektionsrisiko og immunbalance

En afgørende overvejelse ved rapamycin-brug er lægemidlets indvirkning på immunsystemet. Dr. Matt Kaeberlein, MD, drøfter en potentiel fordobling af risikoen for bakterielle infektioner ved vedvarende brug, hvilket stemmer overens med lægemidlets virkningsmekanisme. Han bemærker, at denne risiko synes håndterbar, da bakterielle infektioner typisk kan behandles med antibiotika. Interessant nok kan denne risiko afbalanceres af en tilsvarende fordel: Rapamycin kan give en markant forøgelse af modstandskraften over for virale infektioner. Dette understøttes af everolimus-forsøgsdata, der viser beskyttelse mod efterfølgende virale infektioner, herunder coronavirus.

Datamangel og vigtige forbehold

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, og Dr. Anton Titov, MD, understreger den kritiske mangel på langvarige, dobbeltblindede, placebo-kontrollerede kliniske forsøgsdata for rapamycin til sund aldring. Det nuværende ugentlige doseringsregime bygger på kvalificerede skøn, ikke på dokumenteret effektivitet. Dr. Kaeberlein advarer mod direkte at ekstrapolere fra musestudier til humane anbefalinger og bruger proteinbegrænsning hos ældre som eksempel på en potentielt skadelig praksis. Enhver, der overvejer rapamycin, bør forstå disse betydelige datamangler og konsultere en kyndig læge.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Efter at have nævnt dette vigtige forbehold, kan du så fremhæve forskellene i ordinationen af rapamycin til dens oprindelige formål – organtransplantation – og til anti-aging eller andre indikationer som Alzheimers sygdom hos ikke-transplantationspatienter? Hvad er forskellene i hyppighed, doser og observerede eller forventede bivirkninger, generelt set? Det er vigtigt at understrege, at dette ikke er medicinsk rådgivning.

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Selvfølgelig. Hos organtransplantationspatienter er der en vis variation i det typiske regime. Dette er min forståelse – jeg er ikke organtransplantationslæge, så det bygger på, hvad jeg har læst og hørt fra kolleger. Min forståelse er, at rapamycin, kaldet sirolimus i klinisk praksis, oprindeligt blev godkendt til forebyggelse af nyretransplantationsafstødning. Der er sandsynligvis flest data derfra.

Normalt gives der en indledende opstartsdosis, som er højere – måske fire til ti milligram dagligt, når patienterne starter på rapamycin. Derefter følger en vedligeholdelsesdosis, typisk et par milligram dagligt. Det er daglig oral dosering, normalt i tablettform. Doseringen tilpasses ud fra ønskede toppunkter og lavpunkter i blodkoncentrationen, så der foregår en vis individuel tilpasning.

Alligevel er det typisk et par milligram, måske endda lidt højere, dagligt, og det er kontinuerligt. Hvis man har fået en organtransplantation, er formålet med at tage immunosuppressiva – herunder rapamycin eller andre mTOR-hæmmere – at forebygge afstødning af det transplanterede organ. Man tager sin medicin hver dag for at forebygge afstødning, og det er normalt livslangt.

Organtransplantationspatienter skifter nogle gange mellem forskellige lægemidler, herunder rapamycin, men de vil være på immunosuppressiv behandling resten af livet. Det er meget anderledes end konteksten for potentiel brug af rapamycin til sundhedsvedligeholdelse eller sygdomsforebyggelse, som er den måde, jeg ser det på.

Jeg tror, de fleste, der studerer rapamycin i denne sammenhæng, ser det som en måde at holde folk sunde på – ikke som behandling af en sygdom. I den kontekst er det første at indse, at det hele er gætteri. Det er kvalificerede skøn baseret på data, men der har ikke været dobbeltblindede, placebo-kontrollerede kliniske forsøg for at vurdere det bedste doseringsparadigme for rapamycin her.

Så de fleste har valgt engangs ugentlig dosering – igen, oral tabletter, normalt i intervallet fire til seks milligram én gang om ugen. Der er en vis variation; nogle bruger lavere, nogle højere, men det er cirka det typiske regime lige nu.

Det bygger på anekdotiske data fra en række personer, der offentligt deler deres rapamycin-brug, og fra et par gode, relativt store, randomiserede, placebo-kontrollerede kliniske forsøg med et lægemiddel kaldet everolimus eller RAD 001, som er et derivat af rapamycin. Det er en rapalog – en lille kemisk modificering af rapamycin, der ændrer biodisponibiliteten en smule.

I disse forsøg, i dette dosisinterval – som fem milligram én gang om ugen hos raske, ældre mennesker – var bivirkningerne stort set ikke forskellige fra placebo i everolimus-gruppen, med få mindre undtagelser. Og det syntes at have effekt på immunfunktionen hos ældre, specifikt responset på influenza-vaccine, hvilket er interessant, og beskyttelse mod efterfølgende infektion med flere vira, herunder coronavirus.

I betragtning af den verden, vi lever i i dag, er det også relevant. Pointen er, at rapamycin-derivatet i det mindste delvist genoprettede immunfunktionen hos raske ældre, så de kunne danne et bedre vaccinerespons over for influenza-vaccinen og potentielt beskytte mod andre virale infektioner i det efterfølgende år.

Så det er data, som jeg tror virkelig har vejledt udviklingen af et engangs ugentligt doseringsparadigme med rapamycin i intervallet fire til seks milligram.

Hvad angår bivirkninger: Hos organtransplantationspatienter vil det tage for lang tid at gennemgå hele indlægssedlen. For mange af dem er det uklart, om de overhovedet er reelle bivirkninger hos organtransplantationspatienter.

Dette handler om, hvordan producenter er forpligtet til at opføre bivirkninger på FDA-etiketter. Men nogle, der synes klart forårsaget af rapamycin i den kontekst, er hyperlipidæmi, øget forekomst af mundsår, en noget forhøjet infektionsrisiko – som forventet hos organtransplantationspatienter på immunosuppressiva – mave-tarm-problemer, potentielle forstyrrelser i sårheling.

Og så den anden, som jeg tror bekymrer folk i forbindelse med forebyggende brug, er en forhøjet risiko for en pseudodiabetisk tilstand hos organtransplantationspatienter, hvor der ses nedsat glukosehomeostase og insulinresistens hos folk, der tager daglig rapamycin over lang tid.

Der er et par andre, men jeg tror, det er dem, man ville være mest bekymret for, især den forhøjede infektionsrisiko ved brug til sund livsforlængelse og potentialet for metaboliske forstyrrelser i glukosehomeostasen.

Så hvad er faktisk set? Igen er det vigtigt at indse, at der ikke er meget i vejen for dobbeltblindede, placebo-kontrollerede data, især på længere sigt. Over kort tid – seks til ti uger hos mennesker – ved engangs ugentlig rapamycin-dosering er der stort set ingen signifikante bivirkninger.

Måske med undtagelse af, at nogle oplever mundsår – aftøse sår i munden. Ikke livstruende, men måske ubehageligt. Ud over det er der ingen evidens for signifikante bivirkninger.

Hvad der mangler – og det håber vi at adressere i det projekt, jeg nævnte – er, hvad den reelle risiko for bivirkninger er ud over seks til ti uger. Igen, dette er anekdotisk.

Efter min erfaring fra samtaler med folk, er den ene ting, der sandsynligvis er reel, at der måske er en fordoblet risiko for bakteriel infektion. Det giver mening med, hvad vi ved om rapamycins effekt på immunsystemet.

Der er ikke meget data til at understøtte det, men min intuition siger, at det sandsynligvis er en reel bivirkning. Det er ikke en stor risikoforøgelse, og behandling af bakteriel infektion er ret nemt med antibiotika. Så så længe man er opmærksom på risikoen, er den håndterbar.

Det interessante – hovedsageligt fra samtaler med Alan Green – er, at han mener, at der er en tilsvarende fordel. Dette har at gøre med rapamycins effekt på det medfødte versus det adaptive immunsystem.

På samme tid, som man får en lille forøgelse af risikoen for bakteriel infektion, får man faktisk en ret potent forøgelse af modstandskraften over for viral infektion, hvilket passer godt med everolimus-undersøgelsen. Så det er spekulativt, vil jeg sige, men noget, som mange af os er interesserede i at forstå bedre.

Og midt i en global viral pandemi kan man nemt forstå, hvorfor det ville være interessant og vigtigt at vide – hvis noget som rapamycin faktisk kunne have en gavnlig effekt, især på det aldrende immunsystems virale modstandskraft. Så jeg er interesseret i at se, hvordan de data udvikler sig de næste par år.

Dr. Anton Titov, MD: Tak for dette overblik. Det er vigtigt at dykke ned i nuancerne vedrørende bivirkninger. En let stigning i bakterielle infektioner er væsentlig at bemærke, fordi det er ældre voksne, der skal vaccineres mod pneumokokker. Der er specifikke vacciner anbefalet til ældre, men samtidig reagerer de ikke særligt kraftigt på bakterielle patogener.

Så hvis der er en fordobling af f.eks. meningitis, kan det potentielt være dødeligt. Det er årsag til bekymring. På den anden side, hvis det opvejes af et fald i risikoen for andre sygdomme, er det også vigtigt. Det er en betydelig global diskussion, som folk har om aspirin, ja endda om alkohol.

Visse risici reduceres, og visse risici øges, og man skal finde balance i disse og hyppigheden. Det gælder for lægemidler såvel som kost.

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Husk, som vi talte om, kost har også biologiske effekter. Så igen, jeg tror, det er svært at vide, hvad den absolutte risiko-fordeling er i nogen af disse tilfælde, fordi der altid vil være en vis mangel på data. Med noget som aspirin ved vi selvfølgelig meget mere om de potentielle risici, så man kan vurdere ligningen mere præcist.

Med rapamycin har vi bare ikke dataene endnu. Og med ting som proteinbegrænsning tænker folk slet ikke over det. Folk overvejer ikke engang, at der sandsynligvis er en risiko forbundet med proteinbegrænsning, især hos ældre.

Jeg synes, det er et meget interessant eksempel, fordi der er folk i mit felt, der studerer proteinbegrænsning hos mus, som anbefaler det til mennesker. Det kan være godt for en ung person, men det er ret tydeligt, i hvert fald fra mit synspunkt i den geriatriske litteratur, at proteinbegrænsning hos ældre sandsynligvis ikke er en god idé.

Men der er folk, der straks ekstrapolerer fra musestudier til mennesker og begynder at give anbefalinger uden at overveje, at der kan være uforudsete konsekvenser ved proteinbegrænsning.

Dr. Anton Titov, MD: Det er bestemt rigtigt. Og det er vigtigt, fordi det er en funktion af immunsystemet og ældre mennesker – det aldrende immunsystem. Og det er tydeligt: Når man begrænser proteinindtaget, kan det have skadelige effekter, som du nævnte.