Rapamycin til Alzheimers sygdom: At overvinde barrierer for en lovende behandling

Spring til afsnit

• Alzheimers forskningsfiasko inden for aldringsbiologi
• Hastebehov for rapamycin-kliniske studier
• Udfordring med finansiering af generisk lægemiddel
• Rapamycins omdømmeproblem
• Misforståelser om bivirkninger afklaret
• Ændrede kliniske opfattelser
• Fuld transskription

Alzheimers forskningsfiasko inden for aldringsbiologi

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, peger på en grundlæggende fejl i Alzheimers-forskningen. Han fastslår, at biologisk aldring er den største risikofaktor for at udvikle sygdommen. På trods af denne tydelige sammenhæng har forskningsmiljøet stort set overset dette afgørende link. Dr. Kaeberlein betegner denne oversæelse som "pinlig" i sin samtale med Dr. Anton Titov, MD.

Over halvdelen af National Institute on Aging's budget er specifikt øremærket Alzheimers-forskning. Kun en brøkdel af midlerne adresserer imidlertid den underliggende aldringsbiologi. Ifølge Dr. Kaeberlein er denne fejlallokering en betydelig strategisk fejl. Den nylige godkendelse af et amyloid-beta-retteret lægemiddel, der ikke hjælper patienter, understreger yderligere denne forkerte tilgang.

Hastebehov for rapamycin-kliniske studier

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, understreger, at kliniske rapamycin-studier for Alzheimers burde have været igangsat for femten år siden. Han udtrykker dyb frustration over Alzheimers-forsknings- og kliniske miljøers passivitet. Dr. Kaeberlein mener, at disse miljøer burde "skamme sig" over ikke at have testet rapamycin i demenssammenhænge.

I samtalen med Dr. Anton Titov, MD, fremhæver Dr. Kaeberlein rapamycins dokumenterede effektivitet i musemodeller af Alzheimers. Lægemidlet viser stort potentiale til at forsinke eller muligvis forhindre demensprogression. På trods af overvældende prækliniske beviser mangler humane studier tydeligt i forskningslandskabet.

Udfordring med finansiering af generisk lægemiddel

Rapamycins generiske status medfører store finansieringsudfordringer for kliniske studier. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, anerkender, at medicinalvirksomheder mangler økonomisk incitament til at udvikle generiske lægemidler. Dette profitmotiv bidrager til den langsomme fremskridt i rapamycin-forskning for Alzheimers.

Dr. Anton Titov, MD, drager paralleller til andre generiske forebyggende midler som aspirin. Disse lægemidler viser betydelige sundhedsmæssige fordele, men modtager begrænset forskningsstøtte på grund af deres generiske status. Regeringer verden over bærer store omkostninger til Alzheimers-pleje, alligevel har folkesundhedsmyndigheder ikke prioriteret rapamycin-studier på trods af potentielle langsigtede besparelser.

Rapamycins omdømmeproblem

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, identificerer omdømme som den største barriere for rapamycin-forskning. Lægemidlet opnåede sit ry som immundæmpende middel hos organtransplantationspatienter. Ved høje daglige doser viste rapamycin forskellige bivirkninger i denne sårbare population.

Denne historiske baggrund skabte varige negative opfattelser blandt læger. Mange klinikere holder fast i forældede syn på rapamycins sikkerhedsprofil uden at overveje nyere doseringsregimer. Dr. Kaeberlein forklarer denne omdømmemæssige udfordring i sit interview med Dr. Anton Titov, MD.

Misforståelser om bivirkninger afklaret

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, afklarer væsentlige misforståelser om rapamycins bivirkninger. Data viser klart, at lavdosis, intermitterende rapamycin-brug medfører minimale risici. Hos sunde personer, der tager ugentlige lave doser, er bivirkningerne meget små og ofte ikke til at skelne fra placebo.

Dr. Kaeberlein understreger, at transplantationpatienters erfaringer ikke afspejler rapamycins sikkerhed i forebyggende sammenhænge. Selv hvis bivirkningerne var mere markante, ville den potentielle fordel ved at forsinke Alzheimers med 10-15 år retfærdiggøre risici. Dette perspektiv mangler stort set i kliniske diskussioner om rapamycin.

Ændrede kliniske opfattelser

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, udtrykker forsigtig optimisme om ændrede kliniske opfattelser. Han bemærker stigende forskningsinteresse i cellulær senescence på tværs af sygdomsområder. Dette repræsenterer et gradvist paradigmeskift mod anerkendelse af aldringsbiologis rolle i aldringsrelaterede sygdomme.

Dr. Kaeberlein anerkender, at ændring af medicinske perspektiver kræver tid og evidens. Han beskriver sin vekslende frustration og optimisme i diskussionen med Dr. Anton Titov, MD. Han mener, at der opbygges momentum for en korrekt evaluering af rapamycins potentiale i Alzheimers og andre aldringsrelaterede tilstande.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Hvis vi f.eks. ser på Alzheimers sygdom, hvor milliarder er brugt på mislykkede lægemidler, kunne de midler have været omdirigeret til aldringsforskning, set i lyset af den elendige track record. Og rapamycin er, som du har skrevet i dine fagfællebedømte artikler, også relateret til Alzheimers sygdom. Er det så tid til et klinisk studie med rapamycin mod Alzheimers?

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Ja, det var tid for et klinisk studie med rapamycin mod Alzheimers for femten år siden, da jeg først foreslog det. At sige, jeg ikke er frustreret over manglen på opmærksomhed fra Alzheimers-miljøet, både på aldringsbiologi og specifikt på rapamycin, ville være en underdrivelse. De burde skamme sig.

Der er ingen undskyldning for, at rapamycin ikke er blevet testet i forbindelse med Alzheimers og andre demensformer nu. Det er en fiasko for Alzheimers-forskningsmiljøet. Det er en fiasko for Alzheimers-klinikermiljøet, efter min mening.

Så ja, der er meget potentiale der. Men det større problem er—og det er ikke unikt for Alzheimers-forskning, men særligt relevant her—vi ved, at biologisk aldring er den største risikofaktor for Alzheimers. Det er krystalklart.

At Alzheimers-forskningsmiljøet ikke har anerkendt dette link er pinligt. Det er stadig tilfældet, at over halvdelen af National Institute on Aging's budget specifikt går til at studere Alzheimers uden at tage hensyn til biologisk aldrings rolle.

En meget mindre del af budgettet går til at forstå aldringsbiologi. Det er en fejl. Det burde være klart for enhver, at det har været en fejl.

Og det faktum, at vi nu har et lægemiddel godkendt mod amyloid-beta, der ikke hjælper patienter, burde også gøre det klart, at det har været en kæmpe fejl at fokusere alle anstrengelser på amyloid-beta i stedet for at studere, hvad der skaber tilladende fysiologi for Alzheimers, hvilket er den biologiske aldringsproces.

Så jeg håber bestemt, det vil ændre sig. Det tager lang tid at ændre paradigmer i biomedicin. Jeg føler, det begynder at ske.

Folk begynder at forstå forbindelsen mellem de biologiske aldringsmekanismer og Alzheimers og andre aldringsrelaterede sygdomme. Væksten i forskning om f.eks. senescente celler i Alzheimers-miljøet, fedmamiljøet, kræftmiljøet, viser, at det biomedicinske miljø endelig begynder at lytte til, hvad vi har fortalt dem i mange år.

Nemlig at disse kendetegn ved biologisk aldring skaber et tilladende miljø for aldringsrelaterede sygdomme og potentielt spiller en kausal rolle. Men i sidste ende er det ligegyldigt, hvis vi kan forstå biologien. Vi kan intervenere, før folk bliver syge, og forhindre dem i at udvikle Alzheimers, aldringsrelateret kræft, nyresygdom, hjertekarsygdom eller immunosenescens.

Netop, alle disse sygdomme, hvor biologisk alder er den største risikofaktor. Så ja, frustrerende, ja. Optimistisk over, at tingene ændrer sig, ja. Jeg håber, det vil fortsætte.

Dr. Anton Titov, MD: Synes du, det er en smule kontroversielt? Jeg talte i London med en anset matematiker, der spillede en afgørende rolle i at fastslå tamoxifens forebyggende effekt mod brystkræft, Dr. Jack Cuzick, og han sagde, at aspirin er nummer to i kræftforebyggelse, man kan tage efter at holde op med at ryge. Der foregår meget forskning, men aspirin er generisk, så det er delvis derfor, medicinalindustrien ikke kan tjene milliarder på bredt tilgængelige generiske lægemidler.

Så der er mindre incitament til at gennemføre dyre kliniske studier. Rapamycin er generisk. Tror du, det har noget at gøre med modviljen mod større finansiering af kliniske studier af Alzheimers eller andre demensformer og rapamycin, selvom de ikke nødvendigvis finansieres af medicinalindustrien, men af folkesundhedsorganer? Regeringer verden over bærer trods alt en betydelig del af omkostningerne ved pleje af mennesker med Alzheimers. Det handler ikke kun om medicinalindustrien.

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Ja, det er et godt spørgsmål. Jeg tror, det er en del af det. Jeg tror ikke, det er den primære udfordring, men absolut, mangel på finansielt incitament til at udvikle rapamycin har bidraget til det langsomme tempo.

Men det større problem er omdømmemæssigt. Og det stammer fra, at rapamycin først blev brugt og FDA-godkendt til organtransplantationspatienter. Så det fik et ry som et immundæmpende middel med en række ikke forfærdelige, men ikke fantastiske bivirkninger i den patientgruppe.

Ved høje daglige doser til organtransplantationspatienter er der en lang liste af bivirkninger, der i det mindste delvist er associeret med rapamycin. Og i det kliniske miljø, på grund af den måde, det blev udviklet og brugt på, er der en opfattelse blandt mange læger, at rapamycin har dårlige bivirkninger.

Data er klare efter min mening. Jeg tror, de fleste, der har læst studierne om engang-ugentlig lavdosis rapamycin-brug hos sunde personer, vil være enige i, at bivirkningerne i den sammenhæng er meget små. Og faktisk i de fleste tilfælde ikke forskellige fra placebo.

Men fordi omdømmet allerede er der, er det svært at overvinde et omdømmeproblem i det kliniske miljø. Så jeg tror, det er en kombination af mangel på profitmotiv og måske endnu større omdømmemæssige udfordringer, der er en barriere for at få kliniske studier finansieret uden for medicinalindustrien.

Ud fra min personlige erfaring kan jeg fortælle, fordi jeg har talt med folk fra Alzheimerforeningen og andre potentielle grupper, der kunne finansiere denne type studier, at man præsenterer dem data, der viser, at i alle musemodeller af Alzheimers og i normativ aldring hos mus for demens og Parkinsons, virker rapamycin, og det virker godt.

De er entusiastiske over potentielt at gennemføre en klinisk prøve. Så taler de med en læge, som intet ved om dataene, sandsynligvis aldrig har brugt rapamycin, men får at vide, at det har mange bivirkninger. Og deres ekspert fortæller dem, at rapamycin har mange bivirkninger, og de bliver mindre interesserede i at undersøge det for Alzheimers.

Så det har været et problem. Jeg forstår heller ikke helt, hvorfor, selv hvis rapamycins bivirkninger var sammenlignelige med, hvad man ser hos organtransplantationspatienter, hvis jeg havde en jeg elskede, som havde Alzheimers, er jeg ret sikker på, at de og jeg ville være villige til at tolerere det niveau af bivirkninger, hvis man kunne forsinke Alzheimers med ti eller femten år eller måske forhindre den helt.

Så jeg forstår stadig ikke bekymringen om bivirkninger. Men den er også ikke reel. Det er uheldigt. Gradvist er det ved at ændre sig.

Jeg vakler mellem at være frustreret over, hvor lang tid det har taget, og optimistisk over, at jeg endelig føler, der er momentum, hvor folk begynder at indsamle data om bivirkninger og risiko og langsomt ændrer opfattelsen af rapamycin i den kliniske verden. Det vil stadig være en lang vej, men jeg tror, det har været en af hovedårsagerne til, at disse typer kliniske prøver for Alzheimers er forhindret.