Forståelse af mTOR-signalvejen i aldring, autisme og sygdom

Spring til afsnit

• Grundlæggende mTOR-biologi
• mTORs rolle i udvikling
• mTOR-hyperaktivering i sygdom
• Rapamycins terapeutiske potentiale
• Rapamycins bivirkninger
• Fremtidige anvendelser af rapamycin
• Fuld transskription

Grundlæggende mTOR-biologi

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, beskriver mTOR som et evolutionært konserveret centralt knudepunkt, der registrerer miljøforhold – især næringsniveauer – og derefter regulerer celledeling. Høje næringsniveauer signalerer til mTOR om at fremme vækst og reproduktion. Denne grundlæggende rolle betyder, at mTOR er involveret i næsten alle biologiske processer. Som Dr. Kaeberlein forklarer, kan forstyrrelser af mTOR ændre disse processer markant.

mTORs rolle i udvikling

mTOR er afgørende for normal udvikling. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, bemærker, at mus uden funktionel mTOR ikke overlever til voksenalderen. Næsten alle udviklingsprocesser kræver mTOR-aktivering for korrekt vækst. Men at opretholde denne aktivering efter udviklingsfasen er ofte uhensigtsmæssigt for langvarig sundhed og levetid. Dette skaber en biologisk afvejning mellem vækst og aldring.

mTOR-hyperaktivering i sygdom

Hyperaktivering af mTOR i voksenalderen er en nøglefaktor i mange sygdomme. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, oplyser, at et flertal af aldringsrelaterede sygdomme involverer mTOR-overaktivitet. Dette inkluderer tilstande, der opstår under udviklingen, som visse former for autisme, pædiatriske kræfttyper og autoimmune sygdomme. Den konkrete sygdomsudvikling afhænger af, hvilket væv der oplever mTOR-hyperaktivering. Dette forklarer det brede spektrum af tilstande, der er forbundet med denne enkelte signalvej.

Rapamycins terapeutiske potentiale

Rapamycin, en mTOR-hæmmer, viser stort terapeutisk potentiale. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, forklarer, at hæmning af mTOR efter udviklingsfasen kan bremse aldring og endda vende visse funktionelle nedgange. Det kan forlænge levetiden hos modelorganismer. Lægemidlets evne til at modvirke mTOR-hyperaktivering gør det nyttigt mod forskellige lidelser. Dr. Kaeberlein understreger, at rapamycin ikke er et mirakelmiddel, men dens effekter er velunderbyggede biologisk.

Rapamycins bivirkninger

Som ethvert potent lægemiddel medfører rapamycin risiko for bivirkninger. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, fremhæver, at upassende hæmning af mTOR kan være skadelig. Bivirkningerne er særligt udtalte ved højere doser, svarende til risici ved kalorierestriktion. Forståelse af balance mellem gavn og risiko er afgørende for den kliniske anvendelse. Dr. Anton Titov, MD, og Dr. Kaeberlein diskuterer netop vigtigheden af denne forsigtige tilgang.

Fremtidige anvendelser af rapamycin

Rapamycins fremtid rækker langt ud over dens oprindelige FDA-godkendelse til forebyggelse af organtransplantatafstødning. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, er mest begejstret for dens potentiale mod aldringsrelaterede lidelser. Han fremhæver også nye off-label-anvendelser, herunder inden for psykiatri. Nogle psykiatrer rapporterer bemærkelsesværdige effekter ved at kombinere rapamycin med andre psykiatriske lægemidler. Dr. Kaeberlein forudser en betydelig udvidelse af rapamycins kliniske anvendelsesområder i de kommende år.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Hvis vi dykker ned i biokemien på molekylært niveau – og du har foretaget meget forskning, især om modulering af mTOR-signalvejen i aldring og sundhed – du har skrevet omfattende om mTOR-signalvejens forbindelser til autisme, epilepsi og polycystisk nyresygdom.

Kan du kort opsummere dette meget omfattende emne om mTOR i sundhed, aldring og sygdom hos mennesker, både i forhold til normal aldring, men også autisme, epilepsi og polycystisk nyresygdom? Som du nævnte i dine skrifter—

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Selvfølgelig. Dette bliver en generalisering, for at gøre emnet retfærdigt, skulle man foretage et dybt dyk, der ville tage timer.

En måde at forstå mTOR på er, at det er et meget evolutionært konserveret centralt knudepunkt, der registrerer miljøet og derefter regulerer cellulær, vævs-, organ- eller dyre-vækst baseret på miljøforhold. Når næringsniveauer i miljøet er høje, er det fra et evolutionært perspektiv et signal til at vokse og formere sig. Det giver kun mening at vokse og formere sig, når der er mad til stede, og mTOR er sandsynligvis den vigtigste aktør i denne beslutningsproces.

Fordi mTOR er så fundamental for cellulær vækst og deling, spiller den en rolle i næsten alle biologiske processer, man kan tænke på. Hvis man forstyrrer mTOR, kan man forstyrre processen. For udvikling er mTOR essentiel. Hvis man laver en mus uden mTOR, får man en død mus. Den kan ikke vokse og blive voksen. Næsten alle udviklingsprocesser involverer aktivering af mTOR.

Hvad der ofte sker, er, at efter udviklingsfasen opretholdes mTOR-aktivering på et niveau, der er suboptimalt for sundhed og levetid. I aldringssammenhæng er det observeret, at hvis man hæmmer mTOR med rapamycin efter udviklingsfasen, bremser man aldring, i nogle tilfælde vender man funktionelle nedgange ved aldring, og man forlænger levetiden.

Per definition fortæller det, at aktivering af mTOR i voksenalderen er suboptimal for levetid. Det kan være optimalt for reproduktion, men det har en omkostning i form af levetid. Konsekvensen af hyperaktivering af mTOR under voksenalderen er indtræden af mange forskellige patologiske tilstande.

Faktisk har et flertal af de patologiske tilstande, der følger med aldring, en rolle for hyperaktivering af mTOR i disse processer. Det forklarer, hvorfor et lægemiddel som rapamycin, som hæmmer mTOR, forsinker eller vender disse patologiske konsekvenser af aldring.

Hvad du hentydede til, er en virkelig interessant anden konsekvens af den rolle, mTOR spiller som en fundamental promoter af vækst. Der er en række lidelser, som i det mindste kan starte under udviklingen, der forårsages af overaktivering af mTOR ud over det niveau, der er nødvendigt for vækst og udvikling. Det leder til, eller i det mindste bidrager til, ting som autisme, visse pædiatriske kræftformer eller visse livslange autoimmune lidelser.

Disse kan direkte spores tilbage til hyperaktiveringen af mTOR. Det er der, man får denne samling af lidelser, der på overfladen ikke er åbenlyst forbundne. Det er ikke indlysende, hvorfor aldring skulle påvirkes af den samme biologiske signalvej i samme retning som autisme.

Men når man tænker mere over den fundamentale rolle, mTOR spiller i udviklingen af stort set alle væv og organer i kroppen, begynder det at give mening. Hvis man får hyperaktivering af mTOR i et specifikt væv, vil det føre til en specifik sygdomstilstand, som ser anderledes ud end hyperaktivering af mTOR i et andet væv eller på et andet niveau.

Det bidrager til denne mangfoldighed af patologiske tilstande, hvor mTOR-hyperaktivering synes at spille en rolle, og rapamycin synes at have gavnlige effekter. Jeg er forsigtig med ikke engang at komme i nærheden af at sige, at rapamycin er et mirakelmiddel. På nogle måder gør det faktum, at det synes at påvirke alle disse forskellige sygdomme, at det lyder som et mirakelmiddel. Det er det ikke. Biologien giver meget mening, når man forstår den.

Det er vigtigt at forstå, at ligesom med kalorierestriktion, talte vi om risikoen for bivirkninger. Der er risici for bivirkninger ved upassende hæmning af mTOR. Vi ved, at rapamycin har bivirkninger, især ved højere doser.

Det er ikke et perfekt lægemiddel, men jeg tror, det har meget potentiale for at være nyttigt for en række interessante og ikke åbenlyst forbundne lidelser hos mennesker. Jeg er mest begejstret for rapamycins potentielle anvendelighed for aldringsrelaterede lidelser, men jeg tror, det har potentiale for en række andre typer lidelser også.

Bare for at give dig et eksempel, kender jeg et par psykiatrer nu, der har set bemærkelsesværdige effekter fra rapamycin for psykiatriske lidelser i kombination med andre lægemidler, der almindeligvis bruges til psykiatriske lidelser. Jeg tror, vi vil se over de næste flere år en fremkomst af rapamycin brugt til lidelser eller indikationer, der ikke er forbundet med, hvad rapamycin oprindeligt blev godkendt af FDA til, hvilket er at forebygge organtransplantatafstødning. Det er et virkelig interessant lægemiddel og et super kompliceret og interessant område af biologi.