Dr. Simon Robson, MD, en førende ekspert inden for leversygdomme og xenotransplantation, gennemgår den aktuelle status og fremtidsudsigter for transplantation af lever fra dyr. Han belyser de største udfordringer, herunder organafstødning og risiko for smitteoverførsel. Genetisk modificerede svinlevere viser potentiale til at omgå disse barrierer. I øjeblikket fungerer dyretransplanterede lever kun som en midlertidig løsning, indtil en menneskelig donor er tilgængelig. Dr. Robson fremhæver betydelige fremskridt, hvor overlevelsesperioder i prækliniske modeller er forlænget fra dage til flere uger.
More from All
More from Diagnostic Detectives Network
Xenotransplantation: Fremtiden for transplantation af lever fra dyr til mennesker
Spring til afsnit
- Nuværende status for xenotransplantation
- Overvindelse af organafstødning
- Forskningsfremskridt og overlevelse
- Infektionsrisici ved xenotransplantation
- Kliniske anvendelser som brobehandling
- Muligheder for human levertransplantation
- Fuld transskription
Nuværende status for xenotransplantation
Leverxenotransplantation handler om at transplantere organer fra dyr, primært grise, til mennesker. Ifølge Dr. Simon Robson, en førende ekspert på området, er dette et meget komplekst felt. Kroppen reagerer med en hurtig og kraftig immunrespons mod griseorganer, hvilket er en af hovedårsagerne til, at levertransplantation fra dyr ikke fungerer godt i dag.
Prækliniske forsøg fokuserer på transplantation af genetisk modificerede griselevere til primater som bavianer. Tidligere forsøg med at bruge griselevere som perfusionsenheder til patienter med akut leversvigt viste kun begrænset effekt. Som Dr. Anton Titov understreger, er teknologien endnu ikke klar til langvarig brug på mennesker.
Overvindelse af organafstødning
Den største udfordring ved leverxenotransplantation er hyperakut organafstødning. Dr. Simon Robson forklarer, at denne afstødning skyldes antistoffer og komplementaktivering. En afgørende strategi er at genetisk modificere donor-grise for at fjerne bestemte sukkerantigener, kaldet gal-epitoper, som menneskekroppen genkender som fremmede.
Fjernelse af disse antigener fører dog til et nyt problem: overdreven dannelse af blodpropper. Dr. Robsons forskning fokuserer på at eksprimere humane gener i grise for at forhindre denne koagulering. Nøglemolekyler inkluderer enzymet CD39, som fjerner ATP for at forhindre blodpladeaktivering, og trombomodulin, et kraftfuldt humant antikoagulationsmiddel. Denne genetiske tilpasning er afgørende for at gøre griselevere kompatible med menneskekroppen.
Forskningsfremskridt og overlevelse
Xenotransplantationsforskningen har gjort betydelige fremskridt over de sidste tyve år. Dr. Simon Robson bemærker, at de første overlevelsesperioder for primater, der modtog griseorganer, kun var på én til to dage. Gennem omfattende samarbejde og genetisk modifikation har forskerne forlænget denne overlevelse markant.
I dag kan grisenyrer opretholde liv i en bavian i op til 68 dage, mens hjertexenotransplantationer kan vare 20–30 dage. Levertransplantation forbliver den største udfordring. Trods fremskridt måles funktionen og overlevelsen af en transplanteret griselever stadig i dage, ikke uger eller måneder, hvilket understreger behovet for fortsat udvikling.
Infektionsrisici ved xenotransplantation
En afgørende bekymring ved transplantation af dyreorganer er risikoen for spredning af zoonotiske infektioner. Dr. Simon Robson nævner flere vira, der potentielt kan overføres fra grise til mennesker, herunder hepatitis E-virus, porcint endogent retrovirus (PERV) og grise-cytomegalovirus.
Immunsupprimerede transplantationspatienter er særligt udsatte. Andre trusler som influenzavirus, der kan spredes mellem grise og mennesker, er også relevante. Dr. Robson nævner Reston-ebolavirus som et eksempel på en dyrevirus, der kan krydse artsbarrierer. Omhyggelig screening og genetisk modifikation er nødvendige for at reducere disse risici.
Kliniske anvendelser som brobehandling
Den mest umiddelbare kliniske anvendelse af leverxenotransplantation er som midlertidig brobehandling. Dr. Simon Robson forklarer, at patienter med akut leversvigt ikke har noget tilsvarende til nyredialyse. En genetisk modificeret griselever kunne fungere i 7–10 dage i et menneske.
Denne periode kunne give patientens egen lever tid til at komme sig eller give mulighed for at finde et menneskeligt donororgan. I øjeblikket er griselevertransplantation ikke en permanent løsning, men en midlertidig foranstaltning for at forebygge død, mens man venter på en human transplantation.
Muligheder for human levertransplantation
Dr. Simon Robson og Dr. Anton Titov diskuterer også de nuværende muligheder for human levertransplantation. Guldstandarden for langtids-overlevelse forbliver transplantation fra en human donor, enten fra en afdød eller en levende donor.
Ved transplantation fra levende donor fjernes op til 50% af en rask persons lever, som regenererer til normal størrelse på 6–8 uger. Modtagere har ofte fremragende resultater, da det transplanterede organ er sundt og ikke udsat for betændelsesstress. Kirurgien indebærer dog en risiko for donoren, hvilket understreger behovet for alternative organkilder som xenotransplantation.
Fuld transskription
Levertransplantation fra dyr: håb og udfordringer forklaret af en førende ekspert i leversygdomme. Hvor tæt er vi på pålidelig transplantation af lever fra dyr? Hvordan overvinder man udfordringerne ved leverxenotransplantation? Levertransplantation fra dyr: håb og udfordringer forklaret.
Dr. Anton Titov, MD: Videointerview med en førende ekspert i leversygdomme fra Harvard Medical School. Dr. Simon Robson har forsket i leverxenotransplantation i 20 år. Videointerview med en førende ekspert i leversygdomme om den nuværende status for levertransplantation fra dyr. Hvor tæt er vi på at transplantere dyreorganer til mennesker? Der sker fremskridt i udviklingen af dyreorganer til human transplantation.
Dr. Simon Robson, MD: De største udfordringer er organafstødning og risiko for overførsel af dyreinfektioner. Levertransplantation fra dyr fungerer ikke godt i dag. Organafstødning skyldes komplementaktivering. Modifikation af griselever gennem genetisk redigering kan forhindre afstødning. Enzymet CD39 spiller en vigtig rolle under transplantation ved at fjerne ATP.
Griselevertransplantation kan bruges som en midlertidig løsning, indtil et menneskeligt donororgan findes. En second opinion kan hjælpe med at sikre en korrekt og fuldstændig diagnose af leversvigt.
Dr. Simon Robson, MD: En second opinion ved leversvigt kan også hjælpe med at vælge den bedste behandling for at udsætte behovet for transplantation. Dyrevirusinfektioner som Reston Ebola-type virus og grise-cytomegalovirus kan potentielt overføres til menneskelige modtagere.
Dr. Anton Titov, MD: Fordele ved xenotransplantation inkluderer en klar organkilde fra "avlede dyr." Ulemper er organafstødning og risiko for dyreinfektioner. Levertransplantation fra dyr bliver mere avanceret. Bør dyreorganer avles til human transplantation?
Dr. Simon Robson, MD: Ja, hvis udfordringerne ved transplantation kan løses. Lige nu er afvejningen mellem fordele og risici vanskelig for patienter, da dyreorganer kun er en midlertidig løsning. Xenotransplantation kan dog hjælpe flere patienter end før. Griselevertransplantation til mennesker er en mulighed.
Dr. Anton Titov, MD: Levertransplantation. Leveren er kroppens biokemiske laboratorium og har en bemærkelsesværdig regenerativ evne.
Dr. Simon Robson, MD: Men autoimmun og viral hepatitis, fedtleversygdom og metaboliske syndromer kan alvorligt skade leveren. I nogle tilfælde er levertransplantation den eneste løsning. Der er dog langt færre donororganer end patienter, der har brug for dem, hvilket gør xenotransplantation relevant. Vi har arbejdet betydeligt med levertransplantation fra dyr, som er et af mine store kliniske interesser.
Dr. Anton Titov, MD: Hvad er den nuværende status for xenotransplantationsteknologi? Hvad er de seneste fremskridt inden for levertransplantation?
Dr. Simon Robson, MD: Leverxenotransplantation er et meget komplekst felt. Vi har undersøgt transplantation af lever fra grise til primater. Vores model involverer transplantation af genetisk modificerede griselevere til bavianer som en præklinisk tilgang.
Dr. Simon Robson, MD: Der har været forsøg med transplantation fra grise til mennesker. Griselevere er også blevet brugt som perfusionsenheder til at korrigere metaboliske problemer ved akut leversvigt.
Dr. Anton Titov, MD: For at rense toksiner fra menneskeblod ved at passere det gennem en griselever.
Dr. Simon Robson, MD: Disse studier viste ingen større fordel for patienter med akut leversvigt. Et grundlæggende problem er, at kroppen afstøder griseorganer meget hurtigt via antistofmedieret komplementaktivering—en stærk, umiddelbar immunrespons.
Dr. Simon Robson, MD: Vi kan modvirke akut afstødning ved at fjerne hovedantigener som gal-sukker-epitoper fra griseleveren. Men dette fører til overdreven blodpropdannelse i donororganets blodkar. Vi arbejder på at løse dette ved at eksprimere humane antikoagulations- og antitrombotiske molekyler på overfladen af blodkarrene i griseleveren.
Dr. Simon Robson, MD: Mit fokus har været på enzymet CD39, der fjerner ATP for at forhindre blodpladeaktivering, og på trombomodulin, et humant antikoagulationsmiddel. Griseversioner af disse virker ikke i mennesker eller bavianer, så vi indsætter de humane gener i grise.
Dr. Simon Robson, MD: Dette ligner tidligere arbejde med humane komplementregulatorgener. Vi eksprimerer humane koagulationsregulatorgener i grise for at forhindre koagulering. Jeg har forsket i dette i 20 år i samarbejde med eksperter som Dr. David Sachs, Dr. Peter Cowan, Dr. Anthony d’Apice og Dr. David Cooper.
Dr. Simon Robson, MD: Vi har opnået dramatiske fremskridt. Oprindeligt var overlevelsen kun 1–2 dage i gal-antigen knockout-modeller. Nu varer overlevelsen uger. En transplanteret grisenyre kan overleve i 68 dage i en bavian, og hjerter holder 20–30 dage. Leveren er mere udfordrende.
Dr. Simon Robson, MD: Leveren er afgørende for dannelsen af koagulationsfaktorer. Vi kan genetisk modificere for at blokere koagulering, men overlevelsen måles stadig i dage. I dag kan leverxenotransplantation kun bruges som en midlertidig bro. Patienter med akut leversvigt har ikke dialyse som ved nyresvigt, så en griselever kunne fungere i 7–10 dage, give tid til bedring eller finding af et human donororgan. For nu er det kun en bro til human transplantation, men fremskridt sker.
Dr. Anton Titov, MD: I dag er human-til-human levertransplantation stadig standard for langtids-overlevelse.
Dr. Simon Robson, MD: Korrekt. Ved akut leversvigt bruges kadaverdonation fra hjernedøde donorer. Ved kronisk sygdom kan levende donation hjælpe, f.eks. ved levertumorer.
Dr. Anton Titov, MD: Op til 50% af en donors lever kan fjernes, og den regenererer til normal størrelse på 6–8 uger. Resultaterne er meget gode for modtageren, da organet ikke er udsat for betændelsesstress. Men kirurgien indebærer risiko for donoren.
Dr. Simon Robson, MD: Netop. En rask donor udsættes for en potentielt farlig operation. Der er en lille risiko for død under indgrebet.
Dr. Anton Titov, MD: Griselevertransplantation medfører også risiko for overførsel af dyrevirus.
Dr. Simon Robson, MD: Ja, det er en bekymring. Virus som hepatitis E, porcint endogent retrovirus og grise-cytomegalovirus kan potentielt forårsage sygdom hos immunsupprimerede patienter. Influenza og andre zoonotiske infektioner er også relevante. Screening og genetisk modifikation er nødvendige.
Dr. Simon Robson, MD: Reston Ebola-virus er et eksempel på en virus, der kan krydse artsbarrierer, som blev set hos aber og grise. Vi må være opmærksomme på sådanne risici.
Dr. Anton Titov, MD: Disse zoonotiske infektioner er særligt farlige for immunsupprimerede patienter. Det er et vigtigt forskningsområde.
Dr. Simon Robson, MD: Forskningen har bred klinisk betydning. Opdagelser, der forhindrer afstødning, kan også være vigtige for andre sygdomme, især hvor blodkar er beskadigede.
Dr. Anton Titov, MD: Levertransplantation fra dyr: håb og udfordringer forklaret. Videointerview med en førende ekspert. Status for leverxenotransplantation.