Ofatumumab viser overlegne resultater i forhold til teriflunomid for nydiagnosticerede patienter med multipel sklerose

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvorfor tidlig behandling er vigtig ved MS
• Studiemetoder: Sådan blev undersøgelsen gennemført
• Deltagerkarakteristika: Hvem deltog i studiet
• Hovedresultater: Detaljerede resultater med alle tal
• Sikkerhedsprofil: Bivirkninger og tolerabilitet af behandlingen
• Kliniske implikationer: Hvad dette betyder for patienter
• Studiebegrænsninger: Hvad forskningen ikke kunne bevise
• Anbefalinger: Handlingsrettet vejledning til patienter
• Kildeinformation

Introduktion: Hvorfor tidlig behandling er vigtig ved MS

Multipel sklerose (MS) er den hyppigste kroniske inflammatoriske og neurodegenerative sygdom i centralnervesystemet (hjerne og rygmarv) hos unge voksne og en førende årsag til ikke-traumatisk handicap. Tidligere antog man, at handicapudvikling hos patienter med relapserende MS (RMS) skete i faser – først drevet af mangelfuld restitution efter relapser, og senere af progression uafhængig af relapser.

Nyere evidens viser imidlertid, at både relapser med ufuldstændig restitution og progression uafhængig af relapsaktivitet (PIRA) bidrager til handicap fra sygdomsstarten, omend i varierende grad. Forskning tyder på, at neuroaksonalt tab – hovedårsagen til neurodegeneration og irreversibel progression ved fremskreden MS – allerede kan være betydeligt i tidlig RMS.

Yngre patienter med RMS har typisk højere klinisk og MR-sygdomsaktivitet samt mere udtalt akut aksonskade. Neurontab og hjernevolumentab begynder tidligt i sygdomsforløbet, og højt handicapniveau, høj lesionsbyrde og lavt hjernervolumen er forbundet med dårlig prognose for MS.

Effekten af sygdomsmodificerende terapier (SMT’er) på MS-handicap er aldersafhængig, hvor yngre patienter og dem tidligt i sygdomsforløbet har størst gavn. Dette gør tidlig behandling med højeffektive SMT’er, der kan bremse handicapopbygning, afgørende, selvom barrierer ofte forhindrer tidlig indsats med disse stærkere behandlinger.

Studiemetoder: Sådan blev undersøgelsen gennemført

Denne analyse undersøgte data fra fase III ASCLEPIOS I- og II-forsøgene, som var randomiserede, dobbeltblindede, dobbelt-dummy, aktivt kontrollerede, multicentriske forsøg med identisk design udført samtidigt hos deltagere med relapserende multipel sklerose. Forsøgene er registreret på ClinicalTrials.gov (NCT02792218 og NCT02792231).

Deltagere blev randomiseret (1:1) til at modtage enten:

1. Ofatumumab: 20 mg subkutant hver 4. uge (startende uge 4 efter initial dosering på 20 mg dag 1, 7 og 14)
2. Teriflunomid: 14 mg oral én gang dagligt

Behandlingen varede op til 30 måneder. Analysen fokuserede specifikt på protokol-defineret nydiagnosticeret, behandlingsnaiv (RDTN) subpopulation – deltagere, der havde fået en RMS-diagnose inden for de seneste 36 måneder før screening og uden tidligere behandling med sygdomsmodificerende terapi.

Forskere analyserede flere endpoints for at vurdere behandlingsfordele:

• Årlig relapsrate (ARR): antal verificerede MS-relapser standardiseret til 1 år
• Verificeret handicapforværring (CDW) ved 3 og 6 måneder målt ved Expanded Disability Status Scale (EDSS) ændringer
• Progression uafhængig af relapsaktivitet (PIRA) ved 3 og 6 måneder
• MR-målinger: gadolinium-forstærkede T1-læsioner, nye/forstørrede T2-læsioner, hjernervolumenændringer
• Ingen tegn på sygdomsaktivitet (NEDA-3): ingen relapser, ingen handicapforværring, ingen MR-aktivitet
• Neurofilament let kæde (NfL) koncentration: et biomærke for nerveskade
• Sikkerhedsresultater: bivirkninger, alvorlige bivirkninger og frafaldsrater

Deltagerkarakteristika: Hvem deltog i studiet

Af de 1.882 deltagere i de samlede ASCLEPIOS-forsøg opfyldte 615 (32,7%) kriterierne for nydiagnosticerede, behandlingsnaive MS-patienter. Disse deltagere blev opdelt i:

• Ofatumumab-gruppe: 314 patienter
• Teriflunomid-gruppe: 301 patienter

RDTN-deltagere var diagnosticeret med MS for nylig – en median på 0,35 år for ofatumumab-patienter og 0,36 år for teriflunomid-patienter, med en spændvidde på 0,1-2,9 år fra diagnose for begge grupper.

Vigtige demografiske og sygdomskarakteristika viste:

• Gennemsnitsalder: 36,8 år (ofatumumab) vs. 35,7 år (teriflunomid)
• Køn: 69,1% kvinder (ofatumumab) vs. 64,8% kvinder (teriflunomid)
• MS-type: 99% havde relapserende-remitterende MS (RRMS) i begge grupper
• Gennemsnitlig EDSS-score: 2,30 (ofatumumab) vs. 2,28 (teriflunomid) – indikerer mildt handicap
• 44,9% af ofatumumab-patienter og 43,2% af teriflunomid-patienter havde gadolinium-forstærkede læsioner ved baseline

Sammenlignet med den samlede forsøgspopulation var RDTN-deltagere yngre med lavere handicapscores og lavere total T2-læsionsvolumen, som forventet for nydiagnosticerede patienter.

Behandlingseksponering var betydelig:

• Median varighed: 1,7 år (ofatumumab) vs. 1,6 år (teriflunomid)
• 90% af patienterne modtog behandling i mere end 1 år
• Over 25% modtog behandling i mere end 2 år

Compliance var fremragende – 98,8% for ofatumumab og 98,9% for teriflunomid, med henholdsvis 54,5% og 58,5%, der opnåede perfekt compliance.

Hovedresultater: Detaljerede resultater med alle tal

Resultaterne viste signifikante fordele for ofatumumab på tværs af flere mål for MS-sygdomsaktivitet og progression.

Relapsreduktion: Ofatumumab reducerede den årlige relapsrate med 50% sammenlignet med teriflunomid:

• ARR: 0,09 (ofatumumab) vs. 0,18 (teriflunomid)
• Rate ratio: 0,50 (95% KI: 0,33, 0,74)
• Statistisk signifikans: p < 0,001

Handicapprogression: Ofatumumab forsinkede signifikant verificeret handicapforværring:

• 3-måneders CDW: 38% risikoreduktion (HR: 0,62; 95% KI: 0,37, 1,03; p = 0,065)
• 6-måneders CDW: 46% risikoreduktion (HR: 0,54; 95% KI: 0,30, 0,98; p = 0,044)

Over halvdelen af alle handicapforværringshændelser skete uden relapser (progression uafhængig af relapsaktivitet):

• 3mCDW-hændelser: 13/24 (ofatumumab) vs. 20/37 (teriflunomid) var PIRA
• 6mCDW-hændelser: 9/17 (ofatumumab) vs. 17/30 (teriflunomid) var PIRA

PIRA (Progression Uafhængig af Relapsaktivitet): Hos patienter uden verificerede relapser:

• 3mPIRA: 6,6% (ofatumumab) vs. 9,1% (teriflunomid); HR: 0,55 (0,27, 1,11); p = 0,096
• 6mPIRA: 3,6% (ofatumumab) vs. 7,7% (teriflunomid); HR: 0,44 (0,20, 1,00); p = 0,049

MR-resultater: Ofatumumab reducerede dramatisk MR-sygdomsaktivitet:

• Gadolinium-forstærkede T1-læsioner: 95% reduktion (0,02 vs. 0,39 læsioner per scanning; rate ratio: 0,05; p < 0,001)
• Nye/forstørrede T2-læsioner: 82% reduktion (0,86 vs. 4,78 læsioner per år; rate ratio: 0,18; p < 0,001)
• Hjernervolumtab: Ingen signifikant forskel mellem grupper (-0,30% vs. -0,31% årligt; p = 0,9)

Ingen Tegn på Sygdomsaktivitet (NEDA-3): Ofatumumab øgede signifikant odds for at opnå NEDA-3 (ingen relapser, ingen handicapforværring, ingen MR-aktivitet):

• År 1: 47,0% vs. 24,7% (Odds ratio: 3,31; p < 0,001)
• År 2: 92,1% vs. 46,8% (Odds ratio: 14,68; p < 0,001)
• Samlet (0-24 måneder): 44,6% vs. 17,7% (Odds ratio: 4,63; p < 0,001)

Neurofilament Let Kæde (Biomærke): Serum NfL-koncentrationer (et mærke for nerveskade) var signifikant lavere med ofatumumab:

• Måned 3: 8,72 vs. 9,13 pg/mL (ikke signifikant)
• Måned 12: 6,60 vs. 8,61 pg/mL (24% reduktion; p < 0,001)
• Måned 24: 6,47 vs. 8,10 pg/mL (20% reduktion; p < 0,001)

Sikkerhedsprofil: Bivirkninger og tolerabilitet af behandlingen

Sikkerhedsfundene hos nydiagnosticerede, behandlingsnaive deltagere var håndterbare og konsistente med den samlede ASCLEPIOS-population.

Samlede Bivirkninger:

• Ofatumumab: 84,7% af deltagerne oplevede en eller anden bivirkning
• Teriflunomid: 86,0% af deltagerne oplevede en eller anden bivirkning

Almindelige Bivirkninger (forekommer hos ≥10% af patienter):

For ofatumumab:

• Nasofaryngitis (almindelig forkølelse)
• Injektionsrelaterede systemiske reaktioner
• Hovedpine
• Øvre luftvejsinfektioner

For teriflunomid:

• Nasofaryngitis
• Alopeci (hårtab)
• Øvre luftvejsinfektion
• Injektionsrelaterede systemiske reaktioner (fra placebo-injektioner)
• Hovedpine
• Træthed

Alvorlige Bivirkninger:

• Ofatumumab: 22 deltagere (7,0%)
• Teriflunomid: 16 deltagere (5,3%)
• Ingen dødsfald forekom i nogen af behandlingsgrupperne

Injektionsrelaterede Reaktioner:

• Injektionsrelaterede systemiske reaktioner: 20,1% (ofatumumab) vs. 15,0% (teriflunomid - modtager placebo-injektioner)
• Injektionsstedsreaktioner: 14,0% (ofatumumab) vs. 7,0% (teriflunomid)
• Efter første injektion var hyppigheden af systemiske reaktioner ens mellem grupperne

Kliniske implikationer: Hvad dette betyder for patienter

Denne analyse leverer overbevisende evidens for, at ofatumumab tilbyder overlegen effektivitet sammenlignet med teriflunomid for nydiagnosticerede, behandlingsnaive multipel sklerose-patienter. Den 50% reduktion i relapsrate, 46% reduktion i handicapprogression og signifikant højere rater for at opnå ingen tegn på sygdomsaktivitet demonstrerer betydelige kliniske fordele.

For nydiagnosticerede MS-patienter antyder disse fund, at start med en højeffektiv terapi som ofatumumab kan give bedre langsigtede resultater ved mere effektivt at kontrollere sygdomsaktivitet fra begyndelsen. Den signifikante reduktion i progression uafhængig af relapsaktivitet er særlig vigtig, da denne type handicapakkumulation sker stille uden tydelige relapser.

Den håndterbare sikkerhedsprofil og muligheden for hjemmeadministration uden premedicinering gør ofatumumab til et praktisk valg for tidlig behandling. De høje compliancerater observeret i studiet antyder, at patienter generelt tolererer behandlingen godt.

De dramatiske reduktioner i MR-læsioner (95% reduktion i gadolinium-forstærkede læsioner og 82% reduktion i nye T2-læsioner) indikerer stærk undertrykkelse af inflammatorisk aktivitet, hvilket kan oversættes til bedre bevaring af hjernevæv over tid.

Studiebegrænsninger: Hvad forskningen ikke kunne bevise

Selvom denne analyse giver værdifulde indsigter, bør flere begrænsninger overvejes:

Dette var en post hoc-analyse af en undersøgelse af deltagere fra større forsøg, ikke en forhåndsspecificeret primær endpoint. Fundene bør fortolkes som eksplorative snarere end definitive.

Studiets varighed på en median eksponeringstid på cirka 1,7 år er relativt kort for at vurdere langtidsinvaliditetsudfald ved MS, som typisk udvikler sig over årtier. Længere opfølgning er nødvendig for at forstå den fulde effekt på sygdomsprogression.

Sammenligningen var begrænset til teriflunomid frem for andre højeffektive sygdomsmodificerende behandlinger. Resultaterne viser ikke, hvordan ofatumumab sammenligner sig med alle tilgængelige førstelinjebehandlingsmuligheder.

Analysen fokuserede på kliniske og MR-scanning-resultater, men inkluderede ikke patientrapporterede resultater eller livskvalitetsmålinger, som er vigtige aspekter af MS-behandling fra patientens perspektiv.

Endelig, selvom RDTN-populationen repræsenterer en vigtig undergruppe, kan resultaterne muligvis ikke generaliseres til alle MS-patientpopulationer, især dem med længere sygdomsvarighed eller tidligere behandling.

Anbefalinger: Handlingsrettet vejledning til patienter

Baseret på disse forskningsresultater bør patienter med nydiagnosticeret multipel sklerose overveje følgende:

Drøft højeffektiv tidlig behandling: Før en detaljeret samtale med din neurolog om de potentielle fordele ved at starte med højeffektiv terapi som ofatumumab frem for at eskalere fra moderat-effektive behandlinger. Evidensen tyder på, at denne tilgang muligvis bedre kontrollerer sygdomsaktivitet fra starten.

Forstå behandlingsmuligheder: Lær om de forskellige administrationsmetoder—ofatumumab er en månedlig subkutan injektion, som du selv kan administrere derhjemme, mens teriflunomid er en daglig oral medicin. Overvej, hvilken tilgang der bedst passer til din livsstil og præferencer.

Overvåg for bivirkninger: Vær opmærksom på potentielle bivirkninger ved hver medicin. Ofatumumab kan forårsage injektionsrelaterede reaktioner, især tidligt i behandlingen, mens teriflunomid kan forårsage hårtab. Rapporter eventuelle bekymringer til dit sundhedsteam.

Regelmæssig overvågning: Uanset hvilken behandling du vælger, skal du forpligte dig til regelmæssig opfølgning og MR-scanning-overvågning som anbefalet af din neurolog. Tidlig opdagelse af sygdomsaktivitet muliggør rettidige behandlingsjusteringer.

Fælles beslutningstagning: Samarbejd med dit sundhedsteam om at træffe behandlingsbeslutninger, der stemmer overens med dine mål, værdier og livsstil, mens der tages hensyn til den seneste evidens om behandlingseffektivitet og -sikkerhed.

Kildeinformation

Original artikel titel: "Efficacy and safety of ofatumumab in recently diagnosed, treatment-naive patients with multiple sclerosis: Results from ASCLEPIOS I and II"

Forfattere: Jutta Gärtner, Stephen L Hauser, Amit Bar-Or, Xavier Montalban, Jeffrey A Cohen, Anne H Cross, Kumaran Deiva, Habib Ganjgahi, Dieter A Häring, Bingbing Li, Ratnakar Pingili, Krishnan Ramanathan, Wendy Su, Roman Willi, Bernd Kieseier, Ludwig Kappos

Publikation: Multiple Sclerosis Journal, 2022, Vol. 28(10) 1562–1575

Bemærk: Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning fra ASCLEPIOS I og II kliniske studier, som er registreret på ClinicalTrials.gov (NCT02792218 og NCT02792231).