Diagnose og behandling af cytofag histiocytær panniculitis og cytokinstorm

Spring til afsnit

• Sjælden tilstandspræsentation
• Eskalation til multiorgansvigt
• Cytokinstorm diagnostiske kriterier
• Indledende behandlingstilgang
• Anakinra banebrydende intervention
• Patientens bedringsforløb
• Fuld transskription

Sjælden tilstandspræsentation

Dr. Randy Cron, MD, beskriver en 14-årig patient med en ekstremt sjælden tilstand kaldet cytofag histiocytær panniculitis. Sygdommen involverer alvorlig betændelse i kroppens fedtvæv. Patientens havde haft daglige høje feberperioder siden hun var seks måneder gammel. Kronisk betændelse og steroidbehandling havde alvorligt hæmmet hendes vækst. Som 14-årig havde hun størrelsen af en gennemsnitlig syvårig.

Eskalation til multiorgansvigt

Patientens tilstand forværredes hurtigt efter indledende behandling med glukokortikoider og cyclosporin. Hun blev indlagt på intensivafdelingen med multiorgansvigt. Dr. Randy Cron, MD, beskriver hendes kritiske tilstand: Hun oplevede hjertesvigt, der krævede tre inotrope lægemidler, akut respiratory distress-syndrom, nyresvigt og bugspytkirtelbetændelse. Hun udviklede også koagulopati og faldt i koma efter et krampeanfald.

Cytokinstorm diagnostiske kriterier

Dr. Cron bekræfter, at patienten opfyldte kriterierne for en alvorlig cytokinstorm. Pro-inflammatoriske cytokiner var markant forhøjede i både blod og cerebrospinalvæske. Onkologer blev konsulteret og iværksatte en protokol med det kemoterapeutiske middel etoposid (VP-16). Behandlingen har til formål at udrydde immunsystemet for at kontrollere stormen, potentielt efterfulgt af en knoglemarvstransplantation.

Indledende behandlingstilgang

På trods af aggressiv behandling med etoposid, cyclosporin og steroider forværredes patientens tilstand yderligere. Hendes ferritinniveauer og leverenzymer steg kraftigt. Dr. Randy Cron, MD, og hans kollega, Dr. Ed Behrens, blev tilkaldt til konsultation på intensivafdelingen. De erkendte den alvorlige prognose og behovet for en ny behandling for at redde hendes liv.

Anakinra banebrydende intervention

Inspireret af arbejde fra kollegaen Dr. Virginia Pascual, foreslog Dr. Cron at bruge anakinra. Anakinra er en rekombinant interleukin-1-receptorantagonist. Det havde vist succes med at behandle børn med systemisk juvenil idiopatisk artrit, som også har høj risiko for cytokinstorm. Efter diskussion med familien og behandlingsteamet administrerede de medicinen som en sidste udvej.

Patientens bedringsforløb

Reaktionen på anakinra var hurtig og bemærkelsesværdig. Dr. Randy Cron, MD, rapporterer, at patienten vågnede fra sin koma inden for to dage. Hun var ude af intensivafdelingen inden for seks dage og udskrevet fra hospitalet inden for to uger. Denne case demonstrerede det betydelige potentiale af målrettet cytokinblokade. Det inspirerede personligt Dr. Cron til at skifte sit forskningsfokus til at studere cytokinstorm-syndromer.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Professor Cron, er der en klinisk historie, en klinisk vignet, du kunne diskutere, der illustrerer nogle af de emner, vi talte om i dag?

Dr. Randy Cron, MD: Ja, måske vender vi tilbage til den patient, jeg nævnte, som jeg så i Philadelphia med min kollega, Dr. Ed Behrens. Han var fellow på det tidspunkt. Han var allerede børnelæge, men på vej til at blive fuldt uddannet pediatrisk reumatolog.

Vi så denne unge pige i klinikken. Jeg tror, hun var 14 på det tidspunkt. Og hun havde haft en kronisk, ekstremt sjælden tilstand kaldet cytofag histiocytær panniculitis. Det er noget, jeg aldrig havde hørt om, og håber aldrig at se igen.

Denne uheldige unge pige havde haft feber siden seks måneders alderen, hver eneste dag i hendes liv, meget høj, 40°C, forfærdeligt. Og som en del af denne panniculitis, som er en betændelse i hendes fedtvæv, gjorde hendes immunsystem stort set, at hun ikke havde noget fedt.

Da vi mødte hende som 14-årig, havde hun størrelsen af en gennemsnitlig syvårig. Vi formodede, at det enten var på grund af eller en kombination af kronisk betændelse, der hæmmer væksten, og/eller glukokortikoider eller steroider, der også stopper væksten.

Så hun havde haft et hårdt liv. Og hun kom til os med mavesmerter ved en undersøgelse. Hun havde en stor lever. Hun var betændt. Og så startede vi hende igen på glukokortikoider. De er fremragende på kort sigt.

Vi startede hende på steroider; hun havde prøvet mange ting. Da hun mødte os i Philadelphia, havde hun været på NIH, faktisk, og havde prøvet en af disse TNF-hæmmere. Der var faktisk bekymring for, at det kunne have forårsaget problemer i hendes hjerne eller centralnervesystem.

Så hun var holdt op med det. Jeg tror, da hun mødte os, var hun virkelig kun på akupunktur, og måske i omkring et et halvt år på det tidspunkt. Så vi startede hende på steroider og et lægemiddel kaldet cyclosporin, som igen er et sted imellem individuelle målrettede cytokiner og steroider, men mere i den steroidende ende. Det blokerer virkelig for en masse af funktionen af dine lymfocytpopulationer, som laver en hel liste af cytokiner.

Så vi startede hende på noget bred immundæmpning, og hun blev en lille smule bedre. Men desværre, inden for en måned, var hun tilbage. Undtagen denne gang var hun tilbage på hospitalet som indlagt og kom hurtigt på intensivafdelingen.

Hun fik kramper og var komatøs efter det, og hun var i multiorgansvigt. Så hendes hjerte svigtede; hun var på tre af disse inotrope lægemidler for at støtte hendes blodtryk og hjertefunktion. Hun var i akut respiratory distress-syndrom.

Hendes lunger var stort set, når du kiggede på hendes billeder, hvidtede ud og fyldt med væske og på det, vi kalder meget høje ventilatorindstillinger for overhovedet at kunne få ilt ind i hendes lunger for at videregive til hendes blod. Hendes nyrer svigtede; hun havde bugspytkirtelbetændelse, som altid er en dårlig ting.

Hendes cellinjer var nede. Så hendes immunsystem var virkelig ude af balance. Hun havde det, der kaldes koagulopati, eller dissemineret intravaskulær koagulation, DIC til det punkt, at hun var meget tilbøjelig til blødning. Og igen, hendes centralnervesystem, hun var meget syg.

Og vi kunne måle nogle af disse pro-inflammatoriske cytokiner, både i hendes blod og hendes væske omkring hjernen eller cerebrospinalvæske. For mig personligt er hun sandsynligvis det sygeste barn, jeg nogensinde har set, som endte med at komme ud af intensivafdelingen uskadt.

Dette var tilbage i 2004. Så de havde ringet til børneonkologen, fordi før vi var begyndt at bruge cytokinhæmmere til at behandle disse cytokinstorme, som hun opfyldte kriterierne for den familiære eller generiske form. Ofte er disse kriterier for restriktive for dem, der dukker op senere, så du bruger dem ikke nødvendigvis, fordi du måske overser diagnosen.

Men hun var så syg, at hun nemt opfyldte disse kriterier. Og så onkologerne, til deres credit, har gennem årene, gennem åbne-label studier, fuldt fordelen af denne protokol, der bruger et lægemiddel kaldet etoposid, VP-16, som er et kemoterapeutisk middel, der stort set udrydder dit immunsystem.

Eventuelt, hvis du kan få cytokinstormen under kontrol, så forbereder du dem til at have en knoglemarvstransplantation for at slå hele deres immunrespons til igen. Anyway, hun blev startet på etoposid; de fortsatte cyclosporin i lidt højere doser, og fortsatte steroider.

Og til sidst indså de, at vi havde set hende som ambulant, og de ringede til os for at komme og se hende på intensivafdelingen. Men på dette tidspunkt blev hun værre. Og hendes sygdomsmarkører, inklusive hendes ferritin steg og hendes leverenzymer blev meget syge.

Og bare klinisk krævede hun mere støtte. Hun blev værre. Og det var omkring dette tidspunkt, at Dr. Virginia Pascual, en af vores kolleger i Dallas på det tidspunkt—hun er nu i New York—havde rapporteret brugen af dette lægemiddel Anakinra, som er dette rekombinante humane protein, der blokerer evnen af de to interleukiner 1, alfa og beta til at binde dens receptor og signalere gennem denne receptor.

Og hun havde rapporteret, at dette var en slags livreddende, banebrydende medicin for 10 børn, der er virkelig syge med den systemiske form for juvenil idiopatisk artrit. Og så var vi opmærksomme på dette. Og på dette tidspunkt vidste vi også, at denne undergruppe af børn var i meget høj risiko for at få en cytokinstorm, meget ligesom denne 14-årige pige oplevede.

Og så ræsonnerede vi, at hvis det hjalp disse børn generelt, at det også kunne hjælpe deres cytokinstorm. Og vi var trygge ved, at det var et ret sikkert lægemiddel; det var faktisk blevet testet som et reumatoid artrit lægemiddel. Så der var mange patientår af data på dette lægemiddel.

Det viser sig ikke at være et godt lægemiddel for reumatoid artrit, men det var testet meget godt. Og det var faktisk endda testet tilbage i dag for sepsis. Og det viser sig i retrospekt, at hvis du finder frem til eller adskiller patienterne med sepsis—det er her, du dyrker bakterier i dit blod, der putter dig på intensivafdelingen—at de patienter, der havde træk af en cytokinstorm, faktisk, når du gik tilbage og kiggede på dataene, i retrospekt, havde gavn i form af overlevelse fra dette lægemiddel.

Så anyway, vi havde grund til at tro, at dette kunne hjælpe hende, men det var aldrig blevet brugt, i det mindste efter vores viden, til at behandle en cytokinstorm før. Så vi talte med familien. Vi talte med de andre plejeteammedlemmer, der plejede dette barn, og sagde: "Kan vi give dette et forsøg?" Fordi jeg var overbevist om, at hun ikke ville overleve.

Og inden for to dage vågnede hun fra sin koma og inden for seks dage var hun ude af intensivafdelingen. Inden for to uger var hun ude af hospitalet. Og min kollega og jeg flyttede på et tidspunkt ned til Birmingham.

Men han blev og forblev på fakultetet på University of Pennsylvania Børnehospital i Philadelphia. Og han tog sig af hende i et stykke tid, indtil hun dimitterede til voksenreumatologi.

Hun havde ikke et perfekt nemt liv efter det, men hun havde tydeligvis gavn af Anakinra. Og så det var virkelig, for mig, faktisk, personligt—jeg lavede forskning på andre ting på det tidspunkt, lupus og AIDS faktisk, fra et immunstandpunkt.

Men over tid har jeg overført mit laboratorium til at studere cytokinstormen, delvist på grund af den patient. Bare evnen til at ændre, hvad var desperate situationer med bare dette ene lægemiddel tilføjet til hvad hun allerede modtog.