En patients guide til præcisionsmedicin ved pædiatrisk inflammatorisk tarmsygdom

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvorfor præcisionsmedicin er vigtig ved pædiatrisk IBD
• Rigtiɡ patient: Identificering af patienter, der har brug for aggressiv behandling
• Kliniske og laboratoriemæssige prædiktorer
• Serologiske markører
• Genetiske risikofaktorer
• Proteinbiomarkører
• Genudtryksmønstre
• Tarmmikrobiomfaktorer
• Kliniske beslutningsstøtteværktøjer
• Rigtiɡ behandling: Tilpasning af behandlinger til patientprofiler
• Anti-TNF-behandlinger
• Anti-integrin-behandlinger
• IL-12/IL-23-behandlinger
• Farmakogenomik: Genetik og medicinsikkerhed
• Rigtiɡ dosis: Optimering af medicinniveauer
• Terapeutisk medicinovervågning
• Konklusion: Fremtiden for præcisionsbehandling af IBD
• Kildeinformation

Introduktion: Hvorfor præcisionsmedicin er vigtig ved pædiatrisk IBD

Inflammatorisk tarmsygdom (IBD), herunder Crohns sygdom og colitis ulcerosa, har været stigende globalt siden den industrielle revolution. Omkring 25% af alle IBD-tilfælde diagnosticeres før 20-årsalderen, hvilket gør sygdommen til en hyppig børnesygdom. Mens incidensen har stabiliseret sig i Nordamerika og Vesteuropa, fortsætter det samlede antal mennesker med IBD med at stige på grund af ældre patienter og nye tilfælde i nyligt industrialiserede lande.

Den globale byrde af IBD stiger betydeligt, hvilket skaber pres på både patienter og sundhedssystemer på grund af sygdommens betydelige morbiditet og høje behandlingsomkostninger. Præcisionsmedicin tilbyder en vital tilgang til at forbedre behandlingseffektiviteten for denne voksende patientgruppe og potentielt identificere forebyggelsesstrategier.

Der anses bredt for at være et "terapeutisk loft" ved IBD, hvor alle behandlinger, både gamle og nye, kun resulterer i remission for 20-50% af patienterne, og hvor mange, der oprindeligt responderer, med tiden mister respons. Med hver mislykket behandlingsprøve oplever patienter vedvarende inflammation og ophobning af tarmskader, hvilket kan føre til indlæggelse, kirurgi, komplikationer, fibrose, handicap og endda kolorektal cancer.

Rigtiɡ patient: Identificering af patienter, der har brug for aggressiv behandling

Pædiatrisk IBD er ekstremt divers med forskellige undertyper og komplicerende ekstraintestinale manifestationer. Da tidlig indledning af effektiv terapi er ideel, bliver det afgørende at skelne mellem patienter med lav versus høj risiko for progression og komplikationer for at guide det indledende behandlingsvalg.

I øjeblikket vurderer klinikere kliniske og laboratoriemæssige træk noget groft for at bestemme progressionsrisiko. I fremtiden vil store databaser med genomiske, proteomiske, mikrobielle og metabolomiske signaturer fortsætte med at udvide sig og blive inkorporeret i risikoprædiktionsmodeller. Klinikere, assisteret af kunstig intelligens og maskinlæring, kan bruge disse mere præcise risikomodeller til bedre at identificere højrisikopatienter, der har brug for tidlig aggressiv intervention, samtidig med at lavrisikopatienter spares for unødvendige aggressive behandlinger.

Kliniske og laboratoriemæssige prædiktorer

Kliniske træk og rutinemæssige laboratoriefund er blevet associeret med kompliceret sygdom og/eller kirurgi ved både Crohns sygdom og colitis ulcerosa:

Prædiktorer for pædiatrisk Crohns sygdom:

• Strikturerende sygdom ved baseline
• Pædiatrisk Crohns sygdom aktivitetsindex (PCDAI) > 10 ved uge 12 efter terapi
• Længere sygdomsvarighed og yngre alder ved diagnose (associeret med 46% endoskopisk recidiv efter 2 år efter kirurgi på trods af biologisk brug)
• Ileal sygdomslokalisering og ældre alder ved diagnose
• C-reaktivt protein (CRP) ≥ 5 mg/dL (associeret med moderat-svær sygdom)

Prædiktorer for pædiatrisk colitis ulcerosa:

• Pankolitis (inflammation i hele colon)
• Svær kolitis (PUCAI > 65) ved diagnose
• Hypoalbuminæmi (lav albumin) ved diagnose
• PUCAI-score > 10 efter 3 måneders terapi

Serologiske markører

Antistofsvar mod tarmsorganismer er blevet brugt til at forudsige risiko. Hyppigheden af kompliceret og progressiv Crohns sygdom stiger, efterhånden som immunreaktiviteten stiger. Patienter positive for to eller flere serologiske markører (ASCA, OmpC og/eller CBir1) udviklede sig hurtigere til kompliceret sygdom end dem med kun én markør.

Ved colitis ulcerosa er høj titer (>100 EU/mL) pANCA blevet associeret med pankolitis og kronisk pouchitis efter kirurgi.

Genetiske risikofaktorer

Store genetiske studier har identificeret risikolokationer i DNA associeret med kompliceret sygdomsforløb. Den stærkeste identificerede risikoallel er NOD2, oprindeligt associeret med kompliceret Crohns sygdom defineret som strikturudvikling og behov for kirurgi.

Andre risikolokationer (FOXO3, XACT, IGFBP1 og MHC-regionen mellem HLA-B og HLA-DR) er identificeret som associeret med dårlig prognose, men kræver yderligere validering. Ved colitis ulcerosa er HLA DRB1*0103-allelen associeret med pankolitis og behov for kolektomi.

En genome-wide polygen risikoscore, der inkorporerer de additive effekter af genetiske varianter, kan estimere risiko for visse fænotyper baseret på genotype. For IBD viste denne score et area under the curve (AUC) på 0,63 i både test- og valideringsdatasæt, hvilket betyder, at den korrekt klassificerede patienter 63% af tiden.

Proteinbiomarkører

Et vigtigt mål for præcisionsmedicin ved IBD er at identificere biomarkører, der kan overgå fækal calprotectin i at detektere endoskopiske fund uden patientutilfredshed eller complianceproblemer.

I RISK-kohortestudiet, ved brug af et panel af blodproteinmarkører, var fem proteiner associeret med penetrerende komplikationer (AUC 0,79, 95% CI: 0,76-0,82) og fire proteiner var associeret med strikturerende komplikationer (AUC 0,68, 95% CI: 0,65-0,71). Collagen Type III alpha 1 kæde (COL3A1)-niveauer ved diagnose var højere hos patienter, der udviklede strikturer.

Et panel af 13 proteinmarkører (kaldet et serum endoskopisk helbredelsesindex) er valideret ved Crohns sygdom for at skelne endoskopisk aktivitet sammenligneligt med fækal calprotectin og overlegent i forhold til CRP.

Genudtryksmønstre

Specifikke genudtryksprofiler er blevet forbundet med IBD-prognose og sygdomstype. Ved Crohns sygdom var høj ilealt udtryk af ekstracellulært matrixgener associeret med senere strikturudvikling. En transkriptionel risikoscore afledt af genudtryk associeret med kendte IBD-risikoalleler viser potentiale i at identificere, hvilke Crohns-patienter der kan udvikle komplikationer over tid.

En kommercielt tilgængelig transkriptionel signatur i perifere CD8 T-celler associeret med T-celleudmattelse har vist lovende indledende resultater som en potentiel prædiktor for mere aggressiv sygdom og er i øjeblikket under validering.

Ved colitis ulcerosa var et type 2 genudtryksmønster associeret med højere sandsynlighed for at opnå klinisk remission. Højere eosinofiltal var associeret med mindre sandsynlighed for behov for eskalering fra 5-ASA til anti-TNF-terapi.

Tarmmikrobiomfaktorer

En ubalance i mikrobiel sammensætning sammenlignet med sunde kontroller, kaldet dysbiose, findes almindeligvis ved IBD. Denne dysbiose kendetegnes ved nedsat bakteriel diversitet og abundans, med stigende evidens for roller af svampe og vira.

I en pædiatrisk IBD-kohorte var alvorlig mikrobiel dysbiose associeret med omfattende og/eller komplicerede sygdomsfænotyper, biologisk terapi brug og manglende opnåelse af mukosal helbredelse. Klassifikatorer, der beskriver mikrobiomstruktur og metabolisk aktivitet, er associeret med IBD-status.

Kliniske beslutningsstøtteværktøjer

Alle disse træk inkorporeres i stigende grad i omfattende kliniske beslutningsstøtteværktøjer, der kan integreres direkte i elektroniske patientjournaler. I øjeblikket er der et kommercielt tilgængeligt værktøj for Crohns sygdom (CD-PATH), der placerer patienter i lav-, mellem- og højrisikogrupper baseret på kliniske, serologiske og genetiske markører med 75% prædiktiv nøjagtighed hos børn.

For vedolizumab identificerede et beslutningsstøtteværktøj ved brug af kliniske og laboratoriemæssige fund patienter med sandsynlighed for at opnå kortikosteroidfri remission og differentierede dem, der ville have behov for intervalsforkortelse.

Rigtiɡ behandling: Tilpasning af behandlinger til patientprofiler

Behandlingsvalg er i øjeblikket baseret på kliniske faktorer som progressionsrisiko og sygdomslokalisering, sværhedsgrad og aktivitet. Den første biologiske behandling, uanset valg, har den højeste sandsynlighed for succes.

Rækkefølgen af behandlinger påvirker også effektiviteten. Ved colitis ulcerosa er vedolizumab mindre effektiv, hvis den gives efter anti-TNF-terapi, mens denne negative effekt ikke er lige så markant med ustekinumab. Med hver mislykket behandlingsprøve oplever patienter symptomer, mens de venter på respons, hvilket fører til handicap, kortikosteroideksponering og sundhedsudnyttelse.

Anti-TNF-behandlinger

Flere baseline genudtryksprofiler er identificeret hos IBD-patienter behandlet med anti-TNF, der er associeret med senere nonrespons. Højere udtryk af Oncostatin M (OSM) var associeret med anti-TNF-nonrespons (relativ risiko = 5, 95% CI: 1,4-17,9) med et imponerende AUC på 0,99.

Lavt udtryk af triggering receptor expressed on myeloid cells 1 (TREM-1) er også associeret med nonrespons til anti-TNF ved både Crohns sygdom og colitis ulcerosa. En cellulær modul bestående af IgG-plasmaceller, inflammatoriske mononukleære fagocytter, aktiverede T-celler og stromale celler var associeret med manglende opnåelse af steroidfri klinisk remission på anti-TNF-terapi.

Anti-integrin-behandlinger

I en retrospektiv kohorte på 251 IBD-patienter forudsagde præbehandlings colonal mukosal eosinofili nonrespons til vedolizumab efter 6 måneder. Cirkulerende α4β7 kan også være en markør for vedolizumab-respons.

En neural netværksalgoritme til at forudsige klinisk remission ved uge 14 på vedolizumab havde forbedret prædiktiv kraft, når mikrobielle data blev kombineret med kliniske data (kun kliniske data: AUC = 0,619; kliniske og mikrobielle data: AUC = 0,872). Forøget mikrobiel diversitet ved baseline var associeret med respons til vedolizumab.

IL-12/IL-23-behandlinger

I en klinisk prøve med brazikumab (en anti-IL-23-behandling) for Crohns viste koncentrationer af interleukin-22 (IL-22) målt ved baseline, at niveauer højere end 15,6 pg/mL var associeret med forøget sandsynlighed for klinisk remission ved uge 8.

Der er en forhøjet forekomst af psoriasis ved IBD sammenlignet med den generelle befolkning og en højere incidens af familiehistorie med psoriasis ved Crohns sygdom og colitis ulcerosa. Var

Thiopuriner (6-mercaptopurin og azathioprin) er blandt de første lægemidler, der anvendes ved IBD, men kan forårsage livstruende bivirkninger inklusive leukopeni og pankreatitis. Disse lægemidler metaboliseres af enzymet thiopurin methyltransferase (TPMT).

Måske den mest veletablerede præcisionsmedicinske tilgang ved IBD er anvendelse af TPMT-genotypering eller enzymniveauer til at fastsætte thiopurindosering. I en stor hollandsk studie havde bærere af TPMT-variationer med dosisreduktion en 10-gangs reduktion i leukopeniske hændelser (RR: 0,11; 95% KI: 0,01-0,85).

En genetisk variant i NUDT15 er også identificeret som associeret med forhøjet risiko for leukopeni med thiopuriner, og den kan være additiv med TPMT-variationer. I øjeblikket anbefales det at kontrollere både TPMT og NUDT15 før påbegyndelse af thiopurinbehandling for at vejlede dosering eller potentielt undgå anvendelse i en lille højrisikogruppe.

HLA-DQA1*05-allelgruppen er associeret med tiden til udvikling af antilægemiddelantistof mod anti-TNF-terapier (hazard ratio: 1,90; 95% KI: 1,60-2,25). Denne test er nu kommercielt tilgængelig til klinisk brug.

Andre genetiske variationer associeret med uønskede udfald inkluderer en polymorfi i HLA klasse II-regionen (rs2647087) associeret med forhøjet risiko for pankreatitis med thiopuriner—patienter homozygote for dette gen har en 17% risiko for at udvikle pankreatitis.

Rigtiɡ dosis: Optimering af medicinniveauer

Da IBD-terapier har begrænset effektivitet, skal de rationelt udvælges og optimeres for at maksimere terapeutisk effekt og verificere, at farmakokinetiske parametre ikke begrænser effektiviteten. Denne optimering involverer dosis- og intervalsjusteringer eller tilføjelse af kombinationsmedicin, ofte baseret på terapeutisk lægemiddelmonitorering.

Terapeutisk medicinovervågning

Terapeutisk medicinovervågning anvendes til at optimere både thiopuriner og biologika. Ved thiopuriner har kontrol af metabolitniveauer længe været anerkendt praksis. Ved aleneanvendelse kan thiopurinmetabolitniveauer kontrolleres for at sikre passende dosering.

Konklusion: Fremtiden for præcisionsbehandling af IBD

Præcisionsmedicin i pædiatrisk inflammatorisk tarmsygdom repræsenterer en transformativ tilgang til behandling, der går videre end one-size-fits-all-behandlingsstrategier. Ved at integrere multiple typer af patientdata—inklusive genetisk, proteomisk, mikrobiologisk og klinisk information—kan klinikere bedre forudsige sygdomsforløb, vælge optimale terapier, fastsætte passende dosering og time interventioner korrekt.

Udviklingen af kliniske beslutningsstøtteværktøjer, der inkorporerer elektroniske patientjournaler, vil gøre disse komplekse forudsigelser mere tilgængelige for klinikere. Efterhånden som forskningen fortsætter med at validere yderligere biomarkører og forfine eksisterende algoritmer, lover præcisionsmedicin ikke blot at bryde igennem det nuværende terapeutiske loft, men potentielt også at åbne for tidligere uopnåelige mål som sygdomsforebyggelse for risikopersoner.

For patienter og familier, der navigerer i pædiatrisk IBD, tilbyder disse fremskridt håb om mere effektive, personlige behandlinger, der minimerer trial-and-error-tilgange og reducerer risikoen for komplikationer, indlæggelser og operationer samtidig med at de forbedrer den langsigtede livskvalitet.

Kildeinformation

Original Artikel Titel: Precision Medicine in Pediatric Inflammatory Bowel Disease
Forfattere: Elizabeth A. Spencer, MD, Marla C. Dubinsky, MD
Publikation: Pediatric Clinics of North America, Volume 68, Issue 6, December 2021, Pages 1171-1190
Bemærkning: Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning og har til formål at oversætte kompleks videnskabelig information til tilgængeligt indhold for uddannede patienter og pårørende.