En patients guide til behandling af hormonpositiv metastatisk brystkræft

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Forstå din kræfttype
• Nuværende standardbehandling: CDK4/6-hæmmere
• Kliniske overvejelser: Opfører alle CDK4/6-hæmmere sig ens?
• Behandlingsovervejelser for særlige patientgrupper
• Betyder din tumors biologi noget? Biomarkørernes rolle
• Fremtidige retninger og nye behandlinger i horisonten
• Konklusion og hovedpointer
• Kildeinformation

Introduktion: Forstå din kræfttype

Østrogenreceptorpositiv, HER2-negativ brystkræft (ofte kaldet luminal type) er den hyppigste form for sygdommen og udgør omkring 70% af alle tilfælde. På trods af optimal behandling efter den indledende diagnose vil mellem 5% og 25% af patienterne opleve et tilbagefald. Sygdommen kan undertiden vende tilbage mange år efter den oprindelige diagnose.

En mindre andel af patienter diagnosticeres med de novo metastatisk brystkræft (MBC), hvilket betyder, at kræften allerede har spredt sig ved den første konstatering. I store, nylige kliniske forsøg udgjorde disse patienter omkring 30% af deltagerne. Det er vigtigt at forstå, at metastatisk brystkræft i øjeblikket anses for uhelbredelig.

Behandlingens primære mål er at forlænge liv, opretholde eller forbedre livskvalitet, lindre symptomer og respektere patientens egne ønsker og mål for plejen.

Nuværende standardbehandling: CDK4/6-hæmmere

Standardbehandlingen for avanceret luminal brystkræft er en kombination af endokrin terapi (ET) og en cyklinafhængig kinase (CDK) 4/6-hæmmer. Dette gælder uanset sygdommens udbredelse. Standardtilgangen indebærer brug af flere linjer endokrin og målrettet behandling, indtil kræften udvikler resistens, hvorefter palliativ kemoterapi overvejes.

At forstå, hvorfor kræft bliver resistent over for hormonterapi, og at udvikle nye behandlingsmuligheder er blandt de største udfordringer i nutidens kræftforskning. Et andet fokusområde er at forbedre behandlingen, når endokrin terapi ophører med at virke. Udviklingen af antistof-lægemiddelkonjugater (ADC'er) er særligt lovende, og det forventes, at nogle af disse lægemidler snart vil indgå i standardbehandlingen mod denne sygdom.

Kliniske overvejelser: Opfører alle CDK4/6-hæmmere sig ens?

Tre CDK4/6-hæmmere—palbociclib (Ibrance), abemaciclib (Verzenio) og ribociclib (Kisqali)—anvendes i kombination med endokrin behandling baseret på resultater fra flere store fase III-studier. Denne kombination er ikke blot standardbehandling, men betragtes som et af de største gennembrud inden for brystkræftonkologi i de sidste tyve år.

Hovedresultaterne fra disse afgørende studier er opsummeret nedenfor. Nuværende retningslinjer anbefaler, at næsten alle patienter med avanceret luminal brystkræft behandles med en CDK4/6-hæmmer. Anbefalingen er baseret på en klinisk signifikant forbedring i progressionsfri overlevelse (PFS) set på tværs af alle studier.

Nøgleresultater fra studier:

• PALOMA-2 (Palbociclib + Letrozol): Median PFS var 24,8 måneder vs. 14,5 måneder med placebo (Hazard Ratio [HR] 0,58).
• MONALEESA-2 (Ribociclib + Letrozol): Median PFS var 25,3 måneder vs. 16,0 måneder med placebo (HR 0,56). Signifikant fordel i samlet overlevelse (OS) (HR 0,76).
• MONARCH-3 (Abemaciclib + NSAI): Median PFS var 28 måneder vs. 14,7 måneder med placebo (HR 0,54).
• Lignende signifikante fordele blev observeret i andenlinjesbehandling og hos premenopausale kvinder, når kombineret med andre endokrine midler som f.eks. fulvestrant.

Selvom resultaterne generelt er ens, er der nogle forskelle. En signifikant fordel i samlet overlevelse (OS) blev set i studier med ribociclib (MONALEESA-2, -3, -7) og abemaciclib (MONARCH-2), men ikke i de to store studier med palbociclib (PALOMA-2 og -3). Årsagen til denne forskel er ikke fuldt ud klarlagt, men kan være relateret til patientudvælgelse eller sygdommens forløb efter progression på disse lægemidler.

Den optimale rækkefølge af endokrine behandlinger afhænger af patientens tidligere medicin, responsvarighed, sygdommens omfang, patientpræferencer og lægemiddeltilgængelighed. Den længste PFS opnås typisk, når disse kombinationer anvendes som førstevalgsbehandling.

Behandlingsovervejelser for særlige patientgrupper

Historisk set har premenopausale kvinder været underrepræsenteret i kræftstudier. MONALEESA-7-studiet fokuserede specifikt på denne gruppe (672 patienter) og viste, at fordelen ved at tilføje en CDK4/6-hæmmer til endokrin terapi (med ovarieundertrykkelse) var sammenlignelig med det set hos postmenopausale kvinder. En separat undersøgelse fandt endda, at premenopausale patienter havde længere PFS med palbociclib + ET (20 måneder) end med kemoterapi (14,4 måneder), hvilket understøtter brugen af disse kombinationer hos yngre patienter.

Ældre patienter er også ofte underrepræsenteret. En fællesanalyse af palbociclib-studier, der inkluderede 304 patienter på 65 år eller derover, viste, at behandlingens effektivitet var opretholdt, med en median PFS på 27,5 måneder for patienter i alderen 65-74. Livskvaliteten forblev også uændret. Data for patienter over 75 eller med betydelig skrøbelighed er dog stadig begrænsede, og læger bør være særligt opmærksomme på potentielle lægemiddelinteraktioner i denne gruppe.

Mandlige patienter var berettigede til kun ét stort studie (MONALEESA-3), og selvom rekruttering var hurtig, blev der ikke indskrevet nogen. En separat real-world undersøgelse inkluderede dog et lille antal mænd (1,2%, 39 patienter), men dette tal er for lavt til at drage specifikke konklusioner. På trods af manglende data anbefaler nuværende retningslinjer, at mænd tilbydes de samme behandlingsmuligheder som kvinder.

Betyder din tumors biologi noget? Biomarkørernes rolle

De mest almindelige molekylære forandringer i denne type brystkræft er mutationer i ESR1 og PIK3CA generne. En ESR1-mutation ses ofte efter tidligere behandling med en aromatasehæmmer (hos 30%-40% af patienter) og er typisk forbundet med en dårligere prognose. En PIK3CA-forandring forekommer hos omkring 40% af patienter og synes at være forbundet med dårligere samlet overlevelse og resistens over for kemoterapi.

Vigtigt er, at fordelen ved at tilføje en CDK4/6-hæmmer til endokrin terapi synes at være uafhængig af tilstedeværelsen af disse specifikke mutationer. Forskere gør store anstrengelser for at finde biomarkører, der kan forudsige, hvem der vil reagere bedst på disse lægemidler ved hjælp af avanceret genetisk testning.

For eksempel antydede en stor poolanalyse, at patienter med forandringer i visse gener (FRS2, PRKCA, MDM2, ERBB2, AKT1_E17K, BRCA1/2) muligvis har større gavn af ribociclib, mens forandringer i andre gener (CHD4, BCL11B, ATM, CDKN2A/2B/2C) kan være forbundet med resistens. Disse resultater betragtes dog stadig som hypotese-skabende og er endnu ikke klar til klinisk praksis.

Overvågning af kræft-DNA i blodet (ctDNA) under behandling kan være en bedre metode til at forudsige langsigtede resultater end en enkelt test ved start. PADA-1-studiet viste, at patienter, hvis ctDNA viste en stigning i ESR1-mutationer, kunne drage fordel af at skifte behandling tidligt, før kræften viste synlige tegn på progression.

Samlet set, mens der er gjort store fremskridt i søgen efter biomarkører, bruges ingen i øjeblikket til at træffe behandlingsbeslutninger. Tilstedeværelsen af visse mutationer og deres ændringer over tid har dog en klar prognostisk værdi, hvilket betyder, at de kan hjælpe med at indikere sygdommens sandsynlige forløb.

Fremtidige retninger og nye behandlinger i horisonten

Når kræft progresserer på CDK4/6-hæmmere, viser molekylær profilering ofte nye genetiske forandringer, såsom forandringer i FGFR-signalvejen eller, i omkring 5% af tilfældene, RB1-genmutationer. Forståelse af disse resistensmekanismer er afgørende for udviklingen af nye behandlingslinjer.

Et af de mest lovende udviklingsområder er antistof-lægemiddelkonjugater (ADC'er). Disse er avancerede lægemidler designet til at levere et potent kemoterapeutikum direkte til kræftceller ved at koble det til et antistof, der målretter mod disse celler. Denne målrettede tilgang sigter mod at maksimere effekten på kræften samtidig med at minimere bivirkninger. Nogle af disse ADC'er forventes snart at blive en standard del af behandlingsarsenalet.

For den lille undergruppe af patienter med ER-positiv metastatisk brystkræft, der også har en arvet germline BRCA-mutation, er PARP-hæmmere som olaparib eller talazoparib en vigtig behandlingsmulighed. Den optimale rækkefølge for brug af PARP-hæmmere versus CDK4/6-hæmmere er stadig ukendt, men på grund af den samlede overlevelsesfordel set med CDK4/6-hæmmere anbefales de generelt først.

Konklusion og hovedpointer

Behandlingslandskabet for hormonreceptorpositiv, HER2-negativ metastatisk brystkræft er blevet revolutioneret af introduktionen af CDK4/6-hæmmere kombineret med endokrin terapi. Denne tilgang er standard førstevalgsbehandling for de fleste patienter og tilbyder signifikant forsinkelse i sygdomsprogression og for nogle lægemidler en forbedring i samlet overlevelse.

Behandlingsbeslutninger er individuelle og baseret på patientens menopausestatus, tidligere behandlinger og generelle helbredstilstand. Mens der foregår omfattende forskning i at finde biomarkører, der kan forudsige respons, bruges ingen endnu rutinemæssigt til valg af terapi. Fremtiden ser lovende ud, med flere nye lægemiddelklasser, især antistof-lægemiddelkonjugater, der viser stort potentiale for at behandle sygdommen, efter den er blevet resistent over for nuværende standardbehandlinger.

Kildeinformation

Original artikel titel: How I treat endocrine-dependent metastatic breast cancer
Forfattere: A. Gombos, A. Goncalves, G. Curigliano, R. Bartsch, J. A. Kyte, M. Ignatiadis, A. Awada
Publikation: ESMO Open, Bind 8, Udgave 2, 2023
Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning og sigter mod at formidle det originale videnskabelige indhold omfattende til en veluddannet patientgruppe, bevare alle nøgledata, resultater og klinisk kontekst.