Autolog stamceltransplantation ved multipel sklerose: Resultater fra klinisk praksis og implikationer for patienter

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Forståelse af stamcelbehandling ved MS
• Undersøgelsesdesign og patientudvælgelse
• Patientkarakteristika før behandling
• AHSCT-behandlingsforløbet
• Hovedresultater: Effektmål
• Sikkerhedsprofil og bivirkninger
• Faktorer der påvirker behandlingsresultater
• Hvad dette betyder for patienter
• Undersøgelsens begrænsninger
• Patientanbefalinger
• Kildeinformation

Introduktion: Forståelse af stamcelbehandling ved MS

Autolog hematopoietisk stamceltransplantation (AHSCT) er en lovende behandlingsmetode ved multipel sklerose, som har til formål at nulstille immunsystemet og stoppe de inflammatoriske angreb på nervesystemet. Behandlingen indebærer indsamling af patientens egne stamceller, brug af kemoterapi til at undertrykke immunsystemet og geninfusion af stamcellerne for at genopbygge et nyt immunsystem uden den autoimmune aktivitet, der kendetegner MS.

Forskningen offentliggjort i Neurology undersøger, hvordan denne behandling fungerer i klinisk praksis i modsætning til strengt kontrollerede forsøgsmiljøer. Denne forskel er vigtig, fordi studier fra klinisk praksis inkluderer et bredere spektrum af patienter, der mere præcist repræsenterer den generelle MS-population. Dette giver værdifuld indsigt i, hvordan behandlingen fungerer uden for ideelle forskningsforhold.

Undersøgelsesdesign og patientudvælgelse

Denne retrospektive undersøgelse analyserede 120 patienter med multipel sklerose, som blev behandlet konsekutivt mellem 2012 og 2019 på to londonbaserede medicinske centre: King's College Hospital og Hammersmith Hospital. Forskere inkluderede alle patienter, der havde mindst 6 måneders opfølgningsdata eller som døde på ethvert tidspunkt efter behandling, hvilket sikrede en omfattende registrering af resultater.

Forskerteamet etablerede strenge inklusionskriterier for at identificere passende kandidater til AHSCT. Patienter skulle have en bekræftet MS-diagnose ifølge McDonald-kriterierne, være mellem 18 og 65 år, have haft sygdommen i op til 15 år siden diagnosen og have en Expanded Disability Status Scale (EDSS)-score mellem 0 og 6,5. Afgørende var, at patienter skulle vise tegn på "inflammatorisk aktiv MS" demonstreret ved MR-aktivitet inden for de foregående 12 måneder.

For patienter med relapserende-remitterende MS (RRMS) var et yderligere krav behandlingssvigt med mindst en højeffektiv sygdomsmodificerende terapi (SMT), herunder medicin som alemtuzumab, mitoxantron, natalizumab eller ocrelizumab. Hver sag gennemgik en multidisciplinær teamvurdering med involvering af både neurologer og transplantationshæmatologer for at sikre en passende patientudvælgelse.

Patientkarakteristika før behandling

Studiepopulationen repræsenterede en alsidig gruppe af MS-patienter med varierende sygdomsforløb. Af de 120 deltagere havde 58 (48%) relapserende-remitterende MS, 40 (33%) sekundær progressiv MS og 22 (18%) primær progressiv MS. Kohorten havde næsten lige kønsfordeling med 58 kvinder (48%) og 62 mænd (52%).

Patienterne havde en gennemsnitsalder på 42,3 år og en gennemsnitlig sygdomsvarighed på 8,9 år siden diagnosen. Median EDSS-score ved baseline var 6,0, hvilket indikerer moderat til signifikant handicap, hvor patienter typisk kræver assistance til gang. Vigtigt er, at 90% af evaluerbare patienter viste MR-aktivitet i de 12 måneder før behandling, hvilket bekræftede aktiv inflammatorisk sygdom.

Tidligere behandlingshistorie afslørede, at patienter gennemsnitligt havde prøvet 1,7 sygdomsmodificerende terapier før AHSCT. Dem med RRMS havde prøvet flere behandlinger (gennemsnitligt 2,3) sammenlignet med progressive former. Halvfjerds patienter (58%) havde tidligere prøvet mindst en højeffektiv SMT, med 19 som havde modtaget alemtuzumab og 58 som havde modtaget natalizumab.

AHSCT-behandlingsforløbet

Behandlingsforløbet fulgte standardiserede protokoller på begge medicinske centre med visse variationer i specifikke procedurer. Processen startede med stamcelmobilisering ved brug af cyclophosphamid-kemoterapi efterfulgt af granulocyt colony-stimulating factor (G-CSF) for at stimulere stamcelproduktion. På King's College Hospital modtog de fleste patienter cyclophosphamid 4g/m² over 2 dage, mens Hammersmith Hospital brugte 2g/m² over 1 dag.

Konditioneringskemoterapi før stamcelinfusion brugte cyclophosphamid (50 mg/kg i 4 dage) og rabbit anti-thymocyte globulin (rATG) for in vivo lymfodepletion. Den mediane CD34+ stamceldosis indsamlet var 7,17 × 10⁶/kg på King's College og 7,75 × 10⁶/kg på Hammersmith. Patienter forblev indlagt i median 22 dage, med neutrofil engraftment forekommende ved median 12 dage efter transplantation.

Der var signifikante forskelle mellem de to centre i behandlingsdetaljer. King's College Hospital havde længere indlæggelsesvarighed (median 26 dage vs. 20 dage) og længere tid til neutrofil engraftment (median 13 dage vs. 11 dage), muligvis relateret til deres højere cyclophosphamid-dosis under mobilisering.

Hovedresultater: Effektmål

Undersøgelsen viste imponerende effektresultater på tværs af flere mål for sygdomsaktivitet. Den årlige relapserate faldt dramatisk fra 0,46 ± 0,57 i de 2 år før transplantation til 0,08 ± 0,38 i opfølgningsperioden efter behandling, hvilket repræsenterer en statistisk signifikant reduktion (p < 0,001).

Relapsefri overlevelsesrater var fremragende: 93% af alle patienter forblev relapsefri 2 år efter AHSCT, og 87% efter 4 år. Vigtigt er, at alle recidiver efter behandling kun forekom hos patienter med RRMS, og inden for denne undergruppe var relapsefri overlevelse 87% efter 2 år og 77% efter 4 år.

MR-resultater viste lige så imponerende resultater. Halvfems procent af deltagerne havde ingen nye MR-læsioner detekteret 2 år efter behandling, og 85% forblev læsionsfri efter 4 år. Reduktionen i nye T2-læsioner var statistisk signifikant (p < 0,0001) ved sammenligning af de 12 måneder før behandling med opfølgningsperioden op til 4 år efter transplantation.

Handicapresultater viste større variation mellem MS-subtyper. Den gennemsnitlige EDSS-scoreændring var +0,25 i de 12 måneder før behandling, men kun +0,02 i de 12 måneder efter terapi. Patienter med RRMS viste gennemsnitlig forbedring i EDSS-score (-0,17), mens dem med progressiv MS viste fortsat forværring (+0,24).

Længerevarende handicapresultater målt ved bekræftet EDSS-forværring viste, at 75% af hele populationen forblev fri for handicapprogression efter 2 år, faldende til 65% efter 4 år. Der var ingen signifikant forskel i handicapprogression mellem RRMS og progressiv MS-undergrupper.

Sikkerhedsprofil og bivirkninger

Sikkerhedsdata afslørede signifikante behandlingsrelaterede risici, som patienter skal overveje omhyggeligt. Næsten 90% af behandlede patienter oplevede mindst én tidlig komplikation efter AHSCT. De mest almindelige bivirkninger inkluderede feber, infektioner, gastrointestinale symptomer og diverse behandlingsrelaterede komplikationer.

Tragisk nok var der 3 behandlingsrelaterede dødsfald inden for 100 dage efter transplantation, hvilket repræsenterer en 2,5% dødelighed. Alle tre dødsfald skete efter væskeoverbelastning og kardial eller respiratorisk svigt. To patienter havde primær progressiv MS (aldre 58 og 42), og én havde RRMS (alder 51), alle med EDSS-score på 6,5 ved baseline.

Yderligere analyse afslørede, at væskeoverbelastning (defineret ved >5% vægtstigning med ødem der krævede yderligere diuretika) forekom hos 78 af 118 patienter (66%), typisk præsenterende omkring 3 dage efter første dosis anti-thymocyte globulin. Centreforskelle opstod i komplikationsrater, med King's College Hospital der viste højere rater af feber, positive kulturer, neutropeni og genindlæggelse efter mobilisering, muligvis relateret til deres højere cyclophosphamid-dosis.

Faktorer der påvirker behandlingsresultater

Forskerne udførte detaljerede analyser for at identificere faktorer, der kunne forudsige behandlingssucces eller fiasko. De fandt, at Epstein-Barr virus (EBV)-reaktivering og monoklonal paraproteinæmi (unormale proteiner i blodet) var associeret med dårligere resultater for handicap progression.

Statistisk analyse identificerede høje paraproteinniveauer (>5 g/L) som den eneste signifikante variabel associeret med bekræftet EDSS-score progression over 4 år, med en odds ratio på 1,07 (95% konfidensinterval 1,03-1,10, p < 0,001). Interessant nok forudsagde paraproteinniveauer ikke recidiver eller nye MR-læsioner, hvilket antyder en specifik relation med handicap progression fremfor inflammatorisk aktivitet.

Viral reaktivering var almindelig efter behandling, med cytomegalovirus detekteret i 26 tilfælde der krævede forebyggende behandling. Epstein-Barr virus reaktivering forekom hos 63 patienter (53%), typisk omkring 41 dage efter transplantation, med de fleste tilfælde opløsende spontant uden specifik behandling.

Hvad dette betyder for patienter

Dette studie fra klinisk praksis giver overbevisende evidens for, at autolog stamceltransplantation effektivt kan undertrykke multipel sklerose aktivitet i længere perioder. De høje rater for relapsefrihed (93% efter 2 år) og MR-aktivitet undertrykkelse (90% læsionsfri efter 2 år) demonstrerer, at AHSCT signifikant kan ændre sygdomsforløbet for mange patienter.

De differentielle resultater mellem MS-subtyper bærer vigtige implikationer for behandlingsbeslutninger. Patienter med relapserende-remitterende MS viste faktisk forbedring i handicapscore efter behandling, mens dem med progressive former fortsat forværredes, dog med potentielt langsommere rate. Dette antyder, at timing af intervention er afgørende, med bedre resultater forventet når behandling sker under den inflammatoriske fase af MS fremfor efter signifikant neurodegeneration er opstået.

Den betydelige risikoprofil, inklusive en 2,5% dødelighed og høj incidens af alvorlige komplikationer, understreger at AHSCT forbliver en intensiv behandling der kræver omhyggelig patientudvælgelse og håndtering på erfarne centre. Væskeoverbelastningskomplikationerne observeret hos 66% af patienter fremhæver behovet for vagtsom overvågning og forebyggende foranstaltninger under behandling.

Undersøgelsens begrænsninger

Denne undersøgelse har flere vigtige begrænsninger der påvirker hvordan vi fortolker resultaterne. Som en retrospektiv analyse fremfor et randomiseret kontrolleret studie er evidensen vurderet som Klasse IV, det laveste evidensniveau ifølge neurologiske forskningsstandarder. Mangel på en kontrolgruppe betyder at vi ikke definitivt kan tilskrive resultater til behandlingen fremfor naturlig sygdomsvariation.

Den relativt korte mediane opfølgning på 21 måneder (rækkevidde 6-85 måneder) begrænser vores forståelse af længerevarende resultater ud over 4 år. Derudover forhindrer single-arm designet direkte sammenligning med andre behandlinger eller med ubehandlede patienter, hvilket gør det vanskeligt at vurdere de relative fordele sammenlignet med nyere højeffektive sygdomsmodificerende terapier.

Centerforskelle i behandlingsprotokoller og patientbehandling introducerer variationer, der kan påvirke udfaldet. Den højere cyclophosphamiddosis på ét center syntes associeret med længere hospitalsophold og forskellige komplikationsprofiler, hvilket antyder, at protokoloptimering forbliver en igangværende proces.

Patientanbefalinger

På baggrund af denne forskning bør patienter, der overvejer autolog stamcelletransplantation for multipel sklerose:

1. Søge behandling på erfarne centre med multidisciplinære team inklusive både neurologer og transplantationhematologer
2. Overveje timing omhyggeligt - tidligere intervention i den relapserende-remitterende fase synes associeret med bedre udfald
3. Gennemgå en grundig forbehandlingsevaluering inklusive vurdering af risikofaktorer som potentiale for væskeoverbelastning
4. Have realistiske forventninger om både de betydelige fordele og de væsentlige risici, inklusive dødeligheden på 2,5%
5. Deltage i langtidsopfølgning for at bidrage til vores forståelse af udfald ud over 4-5 år

Patienter bør drøfte disse fund med deres sundhedsudbydere for at afgøre, om AHSCT (autolog hematopoietisk stamcelletransplantation) repræsenterer en passende behandlingsmulighed givet deres specifikke sygdomsegenskaper, tidligere behandlingshistorie og personlige risikotolerance.

Kildeinformation

Original artikel titel: Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Active Multiple Sclerosis: A Real-world Case Series

Forfattere: Richard S. Nicholas, PhD; Elijah E. Rhone, MD; Alice Mariottini, MD; Eli Silber, MD; Omar Malik, MD, PhD; Victoria Singh-Curry, MD; Ben Turner, MD; Antonio Scalfari, MD, PhD; Olga Ciccarelli, MD, PhD; Maria P. Sormani, PhD; Eduardo Olavarria, MD; Varun Mehra, MD, PhD; Ian Gabriel, MD; Majid A. Kazmi, MD; and Paolo Muraro, MD, PhD on behalf of the London Group on Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis

Publicering: Neurology 2021;97:e890-e901. doi:10.1212/WNL.0000000000012449

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning publiceret i Neurology, det medicinske tidsskrift fra American Academy of Neurology.