Fremskridt inden for syntetisk lungeoverfladespændingsbehandling til respiratorisk distress

Spring til afsnit

• Begrænsninger ved dyreafledt overfladespændingsstof
• Udfordringen ved syntetisk replikering
• Udvikling af effektive peptidanaloger
• Prækliniske forsøg og sikkerhedsundersøgelser
• Igangværende kliniske forsøg i Europa
• Fremtidigt potentiale for voksne med lunge sygdomme

Begrænsninger ved dyreafledt overfladespændingsstof

Nuværende overfladespændingsmedicin til neonatalt respiratorisk distresssyndrom (RDS) står over for store produktionsudfordringer. Som dr. Tore Curstedt, MD, forklarer, kræver dyreafledte overfladespændingsstoffer enorme biologiske ressourcer. En enkelt gris kan kun levere nok materiale til to eller tre flasker overfladespændingsstof, hvilket svarer til behandling af blot to eller tre for tidligt fødte børn.

Denne alvorlige begrænsning gør det umuligt at skalere produktionen op for at imødekomme den globale efterspørgsel. Desuden skaber afhængigheden af animalske kilder en grundlæggende barriere for behandling af voksne patienter med lunge sygdomme, som ville kræve betydeligt større doser. Denne produktionsflaskehals har drevet den årtier lange søgen efter et syntetisk alternativ.

Udfordringen ved syntetisk replikering

Forskere forstod den præcise biokemiske sammensætning af naturligt lungeoverfladespændingsstof ved slutningen af 1990'erne. Fosfolipidstrukturen og aminosyresekvenserne for de kritiske proteiner, SP-B og SP-C, var kendte. Denne viden førte oprindeligt til optimisme om, at et fuldt syntetisk overfladespændingsstof hurtigt kunne udvikles.

Dr. Tore Curstedt, MD, beskriver det centrale problem, der opstod: Selvom det var muligt at fremstille rekombinante peptider med den korrekte sekvens, var det ikke muligt at replikere deres præcise tredimensionelle struktur. For eksempel skal SP-C-proteinet folde sig til en specifik alfa-helixkonfiguration for at fungere korrekt. Tidlige syntetiske versioner opnåede ikke denne afgørende strukturelle integritet, hvilket gjorde dem ineffektive.

Udvikling af effektive peptidanaloger

Over for strukturel replikeringsproblemet skiftede dr. Tore Curstedt, MD, og hans team strategi fra kopiering til innovation. I stedet for at forsøge at kopiere de naturlige proteiner nøjagtigt, begyndte de at designe og teste syntetiske analoger. Disse er peptidmolekyler, der er konstrueret til at efterligne de essentielle funktionelle egenskaber ved SP-B og SP-C.

Denne forskningsindsats strakte sig over tyve år og involverede skabelsen af mange forskellige analogkandidater. Dr. Curstedt bekræfter, at denne lange proces nu har givet succes. Teamet har identificeret to meget effektive peptidanaloger, der med succes replikerer de vitale overfladeaktive egenskaber af naturligt overfladespændingsstof.

Prækliniske forsøg og sikkerhedsundersøgelser

Det nye syntetiske overfladespændingsstof, der kombinerer de nye peptidanaloger med fosfolipider, har gennemgået streng præklinisk evaluering. Dens effektivitet blev først bevist i etablerede kaninmodeller for respiratorisk distresssyndrom. Disse dyrestudier er et kritisk skridt, der viser, at den syntetiske formulering effektivt kan forbedre lungecompliance og oxygenering.

Efter vellykkede dyreforsøg blev sikkerheden af den syntetiske medicin undersøgt i menneskelige frivillige. Dr. Tore Curstedt, MD, bemærker, at disse indledende sikkerhedsundersøgelser blev udført i tre europæiske lande: Tjekkiet, Tyskland og England. De positive resultater fra disse faser leverede det nødvendige grundlag for at gå videre til formelle kliniske forsøg.

Igangværende kliniske forsøg i Europa

Udviklingsprogrammet er nu nået til sit mest kritiske stadium. Dr. Tore Curstedt, MD, rapporterer, at et klinisk forsøg med det syntetiske overfladespændingsstof startede for få måneder siden. Denne fase vil evaluere medicinens sikkerhed og effektivitet hos for tidligt fødte børn med RDS og sammenligne dens præstation direkte med eksisterende dyreafledte overfladespændingsstoffer som Curosurf.

Forsøget udføres på flere kliniske steder i hele Europa. Dette markerer et vendepunkt i neonatalplejen og potentielt indvarsler det første større alternativ til dyrebaseret overfladespændingsbehandling i årtier. Succesen med dette forsøg kunne revolutionere behandlingslandskabet for for tidligt fødte børn over hele verden.

Fremtidigt potentiale for voksne med lunge sygdomme

Implikationerne af et vellykket syntetisk overfladespændingsstof strækker sig langt ud over neonatologi. Som dr. Anton Titov, MD, fremhæver i interviewet, er skalerbarheden af syntetisk produktion dens største fordel. I modsætning til den begrænsede tilgang fra animalske kilder, kan en syntetisk medicin fremstilles i store, konsistente partier.

Denne skalerbarhed åbner døren for behandling af lunge tilstande hos voksne populationer. Sygdomme som akut respiratorisk distresssyndrom (ARDS), lungebetændelse og andre former for lunge skader kunne potentielt behandles med overfladespændingsstof terapi. Arbejdet af dr. Tore Curstedt, MD, har derfor potentiale til at påvirke intensivmedicin på en meget bredere skala og tilbyde en ny terapeutisk vej for patienter i alle aldre.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Du har viet dit liv til at behandle og hjælpe for tidligt fødte børn, som ellers ville dø, hvis det ikke var for den medicin, du medudviklede. Men du er stadig meget aktiv i forskning nu, og du udvikler en syntetisk medicin.

Kan du fortælle os lidt mere om den syntetiske medicin, du udvikler, som angiveligt vil være meget lettere at skalere op? Fordi du ikke længere behøver at tage animalsk materiale ind.

Selvfølgelig, hvis vi har en gris, var de ikke store. Den kan producere to eller tre flasker overfladespændingsstof. Som minimum kan du behandle to eller tre børn, ikke mere end det. Du har brug for en enorm mængde grise. Du kan ikke skalere for meget op. Du kan ikke behandle voksne med lunge sygdomme.

Dr. Tore Curstedt, MD: Allerede i slutningen af 90'erne kendte vi den nøjagtige sammensætning af overfladespændingsstof. Fosfolipidsammensætning. Sekvensen af peptiderne. Vi troede, at i slutningen af 90'erne, begyndelsen af 2000, ville vi have et syntetisk overfladespændingsstof.

Men vi havde et problem, fordi vi forsøgte at lave rekombinante peptider. Proteinerne, SPB og SPC, det var ikke noget problem at få den rigtige sekvens. Men SPC, for eksempel, er en alfa-helix. Men det var ikke en alfa-helix, da vi lavede et rekombinant SPC. Det var problemet. Strukturen, den tredimensionelle struktur.

Så måtte vi begynde at lave analoger. Vi har lavet mange forskellige analoger i løbet af de sidste 20 år. Nu har vi to meget gode analoger. Vi har kombineret disse analoger med fosfolipider, og vi har testet det i vores kaninmodeller.

Også sikkerhedsstuderet i tre lande, i Tjekkiet, Tyskland og England. Det fungerer meget godt. Et klinisk forsøg startede for et par måneder siden, og det vil starte i Europa.