Genetisk testning for blodproprisiko: Hvornår er det egentlig nyttigt?

Spring til afsnit

• Almindelige trombofili-mutationer forklaret
• Screeningsanbefalinger og retningslinjer
• Klinisk nytte af testresultater
• Risici ved genetisk testning af asymptomatiske personer
• Praktiske råd til højrisikosituationer
• Fuld transskription

Almindelige trombofili-mutationer forklaret

Dr. Pier Mannucci, MD, beskriver de hyppigste genetiske mutationer, der øger risikoen for venøs trombose. Disse er gain-of-function-mutationer i koagulationsfaktorer. Factor V Leiden-mutationen resulterer i en hyperaktiv Factor V, hvilket fører til overdreven blodpropdannelse. En protrombin-genmutation forårsager overproduktion af trombin, det sidste enzym i koagulationskaskaden.

Dr. Mannucci, MD, understreger en afgørende forskel: Disse mutationer er risikofaktorer, ikke garantier for sygdom. De øger den relative risiko, men den absolutte risiko for en trombotisk hændelse forbliver lav for de fleste bærere. Han bemærker, at disse mutationer er bemærkelsesværdigt almindelige og forekommer hos cirka 6% af den generelle befolkning i vestlige lande.

Screeningsanbefalinger og retningslinjer

Dr. Pier Mannucci, MD, skitserer klare scenarier, hvor genetisk testning ikke anbefales. Der er ikke behov for populationsbaseret screening af raske individer. Testning anbefales heller ikke til personer, der står over for midlertidige højrisikosituationer som større kirurgi, fx hoftealloplastik.

Han adresserer en almindelig henvisning: Gynækologer anmoder undertiden om testning af unge kvinder før ordinering af kombinerede østrogen-progesteron-p-piller. Dr. Mannucci, MD, oplyser, at retningslinjerne ikke støtter denne praksis. Mutationsrisikoen er for sjælden til at retfærdiggøre universel screening. Tromoserisikoen fra graviditeten er sammenlignelig med risikoen fra præventionsmidler for mutationsbærere.

Klinisk nytte af testresultater

En primær grund mod rutinemæssig testning er dens manglende indvirkning på patientbehandling. Dr. Mannucci, MD, forklarer, at opdagelse af en trombofili-mutation efter en blodprop ikke ændrer behandlingen. Varigheden af antikoagulerende terapi forbliver den samme uanset patientens genetiske status.

Testningens hovedværdi er ofte psykologisk, idet den besvarer "hvorfor" for en trombotisk hændelse, især hos unge patienter. Dog advarer Dr. Mannucci, MD, om, at en negativ test ikke udelukker andre årsager. Ofte findes ingen enkelt årsag. Han konkluderer, at disse tests er "ret ubrugelige" til at guide terapi eller forudsige fremtidig risiko.

Risici ved genetisk testning af asymptomatiske personer

Dr. Pier Mannucci, MD, fremhæver væsentlige ulemper ved at teste individer uden symptomer. Et positivt resultat kan skabe et "stempel af en genetisk egenskab", hvilket forårsager unødvendig angst og frygt. Dette er særlig bekymrende for børn, da testning mærker dem med en tilstand, der ikke er en sygdom.

Han deler overbevisende data fra en undersøgelse af hundredårige. Forekomsten af disse mutationer var 6%, identisk med den generelle befolkning. Dette beviser, at bærere kan leve ekstremt lange, sunde liv. Mutationerne kan endda have givet en historisk overlevelsesfordel ved at reducere dødelig blødning under fødsel eller skade.

Dr. Mannucci, MD, advarer også om uventede familiære opdagelser. Hvis en patients forældre tester negative for en mutation, som patienten har, kan det rejse vanskelige spørgsmål om faderskab. Dette illustrerer de utilsigtede konsekvenser af at indhente genetisk information uden en stærk medicinsk indikation.

Praktiske råd til højrisikosituationer

Dr. Pier Mannucci, MD, giver praktisk vejledning til håndtering af tromboserisiko. Han bruger eksemplet med en langdistanceflyrejsende med flere risikofaktorer. Hans anbefaling er klart imod profylaktisk medicin som lavmolekylært heparin eller aspirin.

I stedet taler Dr. Mannucci, MD, for ikke-farmakologiske forholdsregler. Disse inkluderer at opretholde hydrering med vand, undgå alkohol og sukkerholdige drikke samt forebygge immobilisering ved regelmæssigt at gå i kabinen. Han understreger, at en sund livsstil og bevidsthed er de bedste forsvar, ikke præemptiv medicinsk behandling. Denne tilgang er i overensstemmelse med international litteratur og ekspertkonsensus, som bemærket af Dr. Anton Titov, MD, under diskussionen.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Blodpropper i benvenner og trombose i bækkenvenner kan føre til lungeemboli. Blodpropper sker ofte hos personer med en genetisk mutation i flere gener, såsom protein C, protein S eller antitrombin. Blodtype kan også påvirke disposition for dannelse af blodpropper. Hvordan finder folk normalt ud af, at de har en genetisk mutation, der disponerer dem for dannelse af blodpropper eller trombose?

Dr. Pier Mannucci, MD: Det er en lang historie, som jeg var involveret i, fordi jeg for mange år siden var medlem af WHO-panelet. Skalaen af funktionelt vigtige mutationer af koagulationsfaktorer gav os tilstanden hyperkoagulabilitet. Vi forklarede dem til en vis grad. Nogle, omend ikke alle, årsager til venøs trombose – men ikke arteriel trombose – blev opdaget.

Nu ved vi, at mutationer forekommer med høj frekvens, så det er relevant i den generelle befolkning. Vi beskæftiger os hovedsageligt med gain-of-function-mutationer. En blodpropperisikomutation kaldes Factor V Leiden. Som nævnt giver Factor V Leiden-mutationen en meget aktiv Factor V, hvilket selvfølgelig fører til en overskydende dannelse af koagulation. Det fører til højere koagulabilitet og er en risikofaktor for trombose.

Jeg vil understrege, at Factor V Leiden-mutationsrisikofaktoren ikke betyder, at du uundgåeligt får sygdommen trombose. Det betyder, at du har større risiko end en person uden mutation for at udvikle trombose. Men vi skal skelne mellem relativ risiko og absolut risiko, som stadig er meget lav, selv hos disse patienter.

Derefter kan den anden etablerede gain-of-function-mutation eksistere i en anden koagulationsfaktor, protrombin. Og selvfølgelig har du også der en overskydende dannelse af trombin, det sidste enzym i blodkoagulationen. Dette har været lige så vigtig en opdagelse. Det fik ikke Nobelprisen, men i vores felt har protrombinmutationen været en fundamental opdagelse.

Problemet er, hvad man skal gøre med disse mutationer. For hvis man tager disse to mutationer sammen, er de meget hyppige i den generelle befolkning. I den generelle befolkning i vestlige lande når Factor V Leiden og protrombinmutationer sammen 6%. Så sandsynligheden for at være positiv for Factor V Leiden eller protrombinmutation er potentielt relativt høj. Men igen skal man overveje, at disse er risikofaktorer for trombose. Det er ikke en sikker indikation på, at de får trombose.

Dr. Anton Titov, MD: Hvad er de nuværende anbefalinger om Factor V Leiden og protrombinmutationer? Hvornår bør patienter testes for disse mutationer?

Dr. Pier Mannucci, MD: Der er bestemt ikke behov for testning i en generelt rask population. Ingen grund til testning selv hos personer, der gennemgår procedurer med en yderligere risiko for trombose, såsom kirurgi, især hoftealloplastikkirurgi, eller kvinder, der tager orale præventionsmidler. For selvom de to risikofaktorer naturligvis har tendens til at være additive, hvis ikke multiplikative, er det stadig for sjældent. Det er for sjælden en mutation til at retfærdiggøre at udføre denne screening.

For eksempel, hvilket er den hyppigste af vores henvisninger, spørger gynækologen undertiden om at lave disse mutationsanalyser hos unge kvinder, der tager kombinerede østrogen-progesteron-præventionsmidler. Normalt anbefaler vi ikke testning for tromboserelaterede mutationer. Dette er i retningslinjerne af de årsager, jeg nævnte. Så de er til meget lidt nytte, fordi der er mange kvinder, der tager p-piller, men som ikke udvikler trombose.

Og man skal overveje, at hvis de ikke tager p-pillen, kan de blive gravide, eller de vil blive gravide. Og graviditet bærer selvfølgelig en risiko for trombose, der er lig med risikoen fra disse præventionsmedikamenter og trombosepredisponerende mutationer. Så derfor anbefales der generelt ikke screening for Factor V Leiden, Protein C og Protein S mutationer, ikke engang i den generelle befolkning. Ikke engang i situationer som indtagelse af orale præventionsmidler eller før kirurgi ledsaget af en højere risiko for trombose. Så screening anbefales ikke.

De udføres som regel, som sagt, med meget lidt evidens, for at forstå, hvorfor en person udviklede trombose. Screening for trombosepredisponerende mutationer forekommer, især hos unge mennesker. For når en person udvikler trombose, er venøs trombose og arteriel trombose, som bekendt, tilstande forbundet med alder.

Bare for at give dig en idé: En kvinde i den reproduktive alder har 1 til 10.000 odds for at udvikle venøs tromboemboli i løbet af hendes reproduktive alder, lad os sige indtil 40 eller 45 år. Situationen ændrer sig, når kvinder bliver ældre, for i overgangsalderen er risikoen for eksempel 1 til 1.000. Og den bliver meget højere, når de er over 60 eller 70 år, fordi tromboserisikoen er 1 til 100.

Beregningen er, at det ikke er værd at foretage en generel screening for trombosepredisponerende mutationer i den generelle befolkning. Men du vil spørge hvorfor. Det er fordi det er blevet vist. For eksempel har jeg udviklet trombose. Jeg vil gerne vide, hvorfor jeg udviklede trombose. Så udover alle de andre risikofaktorer laver jeg en test for Factor V Leiden, Protein C eller Protein S mutationer.

Men hvad gør jeg med den information? Jeg lærer en af de mulige risikofaktorer for min trombose. Men påvirker det min fremtidige behandling eller min fremtidige adfærd? Og svaret er nej, fordi terapien ikke ændrer sig, i den forstand at man ikke vil ændre behandlingen af patienten, der udviklede trombose. Patienter vil blive behandlet i samme periode, afhængigt af andre tilstande, som om de ikke havde deres trombosepredisponerende mutationer.

Information om trombosepredisponerende mutationer påvirker heller ikke varigheden af den antikoagulerende terapi. Med andre ord behandler man dem ikke længere, hvis de har denne mutation, der øger tromboserisikoen. Så alt i alt ser du, at der er en generel anbefaling om ikke at udføre disse undersøgelser, fordi de ikke hjælper med at forebygge trombose. De kan ikke hjælpe med at tilpasse behandlingen af dem, der udvikler trombose.

Og så er de kun nyttige til at hjælpe med at forstå, hvorfor patienter udvikler trombose. Men normalt betragtes mutationer som en af de flere risikofaktorer for trombose. Nogle gange finder man ikke en årsag til trombose, selvom patienten var negativ for denne mutation. Så derfor vakte trombosepredisponerende mutationer stor interesse. De bidrog bestemt væsentligt til vores viden.

Vi forstod, hvordan gevinsten i funktionen af koagulationsfaktorerne stod i kontrast til tab af funktion hos faktorer, der er vigtige ved koagulationsforstyrrelser. Derfor blev dette emne behandlet af folk som os, som beskæftigede sig med koagulationens realitet, som er blødning, men også med overdreven koagulation, thrombose. Men thrombose-prædisponerende mutationer er i virkeligheden af meget lille nytte. De er meget interessante mutationer.

Faktor V Leiden, protein C eller protein S mutationer er sandsynligvis ret godartede. Thrombose-prædisponerende mutationer forekommer så hyppigt i den generelle befolkning. Sandsynligvis havde personer med sådanne mutationer en fordel i en tidlig alder i vores menneskehed. Så den primitive menneske gik rundt og kæmpede med dyr uden at få sine sår til at bløde. Så de hjalp sandsynligvis med at standse blødningen lettere.

Derfor vedbliver disse mutationer at bestå, fordi det var en fordelagtig mutation. På det tidspunkt var det sandsynligvis en fordelagtig mutation for primitive kvinder i neolitikum tidligt under fødsel. Det var sådan, fordi mange kvinder døde under fødsel på grund af blødning. Og så igen, derfor blev de thrombose-prædisponerende mutationer transmitteret, fordi det kun er for nylig, thrombose er blevet mere hyppig.

Men igen, efter min mening har disse mutationer ikke ændret den naturlige historie for venøs thromboemboli eller dens behandling. Så det er min hovedbesked. Meget interessante mutationer. Vi publicerer mange artikler om disse mutationer, som du kan se fra min bibliografi. Men hvad jeg siger, er den generelle konsensus.

Så Faktor V Leiden, protein C eller protein S mutationstest udføres meget hyppigt, men hovedsagelig fordi folk—og det er også min erfaring—især unge mennesker, der udvikler en hændelse som thrombose, der ikke er typisk for deres alder. Læger vil gerne vide, hvorfor disse unge patienter udviklede thrombose. Og så deres hovedspørgsmål er dette: Hvorfor fik jeg thrombose? Det spørges oftere end dette spørgsmål: Hvad vil der ske i fremtiden?

Og derfor udføres disse thrombose-prædisponerende mutationstest nogle gange. Men efter min mening er de ret ubrugelige.

Så der er ikke meget, en person, der er asymptomatisk, kan gøre ved disse mutationer. En person kan have opdaget, for eksempel gennem genetisk screening, som selvfølgelig bliver mere almindelig, fordi folk bare vil vide, om de måske har nogle mutationer, der påvirker deres livskvalitet. Så hvis den person foretager den genetiske screening og opdager, at de har en protein, Faktor V Leiden, protein C eller protein S mutationer, er der ikke meget, de kan gøre med denne information.

Jeg synes ikke, det er en god idé at foretage genetisk screening uden grund, men kun for at vide. For det første, fordi jeg ikke er sikker på, du vil forstå, hvad der er der, eller vores skæbne er. Og tænk på, hvad jeg fortalte dig. Disse mutationer er en medvirkende faktor for at udvikle thrombose; de er ikke en grund til ikke at være gravid. De er ikke en grund til ikke at tage orale præventionsmidler.

Vi foretog en undersøgelse af hundredårige her i Milano. Hundredårige er per definition meget sunde mennesker. De gennemgik graviditet; kvinderne havde undertiden traumer. Det er situationer, der er forbundet med en risiko for thrombose. Så hvis en thrombose-prædisponerende mutation havde en vis grad af dødelighed, ville man forvente at finde en lavere prævalens af Faktor V Leiden, protein C eller protein S mutationer hos dem.

Vi fandt en mutationsrate på 6 % for thrombose-prædisponerende mutationer i en stor population af hundredårige. Det var lige så hyppig en mutationsrate som i den generelle befolkning. Så det betyder igen, hvis folk med denne mutation kunne nå en alder af 100 år, er de ikke så skadelige. Så jeg ville simpelthen ikke foretage screening for de thrombose-prædisponerende mutationer, jeg nævnte.

For det første, fordi generelt tror jeg ikke, det ville hjælpe mig meget at forstå, hvad der vil være en livslang sygdomsforløb. Og især for denne mutation vil jeg tilføje noget. Lad os sige, de foretog mutationsscreeningtesten, fordi de havde thrombose. Så i det mindste er det ikke særlig overbevisende, men i det mindste er det en blød grund til at foretage thrombose-prædisponerende mutationsscreening.

Og så, selvfølgelig, begynder patienter at spørge dig, hvad med mine børn? Fordi, du ved, transmission af mutationer. Så de må have fået mutationen enten fra moderen eller faderen. Og så er der et problem med børnene. Og vi opdagede dette tilfældigvis, fordi man naturligvis har tendens til at sige: Okay, enten din far eller din mor transmitterede mutationen til dig.

Jeg bruger normalt dette argument, fordi nogle gange er faderen og moderen fuldstændig asymptomatiske. Og så ved jeg, at det vil berolige patienterne, fordi hvis faderen eller moderen kunne have været ældre end probanden, kunne der være en thrombosehændelse. Men en person opdagede tilfældigvis, at hverken moderen eller faderen har en thrombose-prædisponerende mutation. Hvorfor er det ikke en frisk mutation?

Sandsynligvis fordi faderen ikke var den rigtige. Så det fortæller dig risiciene ved at foretage genetisk testning. Som jeg sagde, gælder det for børnene. Tænk over det. For det første, okay, jeg har en femårig dreng. Han har ikke brug for en blodprøve. Hvorfor skulle jeg foretage en mutationsanalyse? Især er det værd at overveje for en dreng, og selv en pige, du giver et mærkat af en genetisk sygdom.

Det er altid et ubehageligt mål, selvom du forklarer, at det ikke vil forårsage nogen problemer, forstår du. Så jeg synes, genetisk testning er virkelig farlig, for at give nogen et mærkat af en genetisk egenskab, som ikke er en sygdom, men en genetisk egenskab, det er meget dårligt. Så jeg ville ikke gøre, hvad du sagde. Og jeg ville ikke foretage denne thrombose-prædisponerende mutationstest.

Jeg kan fortælle dig, at selv for meget nylig blev jeg kontaktet af et firma fra Schweiz. De ønskede at udvikle et genetisk testsystem til at tilbyde kvinder, der beslutter at tage orale præventionsmidler. Men det var en algoritme, der inkluderede mange andre ting. Jeg var ikke særlig positiv over for den idé. Men under alle omstændigheder inkluderede de gain-of-function mutationstestning, men kun disse mutationer var inkluderet i testningen.

Så på en måde gav de til sidst en risikoscore for thrombose. Og det igen, jeg ville ikke have gjort det. Jeg ville ikke anbefale det. Men i det mindste var risikovurderingen ikke kun baseret på de thrombose-prædisponerende mutationer. Rundt omkring i dette land og andre steder er der flere kits, der har genetiske tests for thromboserisiko.

For resten inkluderer genetiske testkits også testning for thromboserelaterede mutationer, der ikke er overbevisende vist at være associeret med risikoen for venøs thrombose og arteriel thrombose. Så min private praksis er blevet større af folk, der kommer med dette panel af tests. De havde tydeligvis heterozygoti og homozygoti for mutationer, der aldrig er vist at være associeret med thrombose.

Faktor V Leiden, protein C eller protein S mutationer er i det mindste solide risikofaktorer. Men de er risikofaktorer, ikke årsager til thrombose.

Dr. Anton Titov, MD: Hvis vi kunne tænke på et teoretisk tilfælde. Antag, det er en mand i 40'erne, der rejser på grund af jobbet på meget lange flyrejser rundt om i verden, otte timer, 12 timer. Og han går og foretager den genetiske test og opdager, at han har en Faktor V Leiden mutation. Han opdager også, at han har en enkelt nukleotidpolymorfi, som folk med Erythrocytemia Vera har. Så det betyder selvfølgelig ikke, at han har Erythrocytemia Vera. Men der er en mutation, som folk, der har Erythrocytemia Vera, har den mutation.

Desuden ser han på sine ti års blodprøver. Og nu bemærkede han, at hans røde blodlegemer altid er over den øvre grænse for normal, og hans hematokrit er over 50 %. Så det er altid lidt over det normale område, konsekvent. Så nu kunne han stille spørgsmålet: Skal jeg tage lavmolekylært heparin, når jeg rejser på mine 12-timers eller 18-timers flyrejse til Australien eller Mellemøsten? Skal jeg bare ignorere testresultaterne? Jeg har nu Faktor V Leiden mutation; jeg har et højt hematokrit, jeg har højere røde blodlegemer. Er der noget at gøre?

Har han blodtype A eller B?

Dr. Anton Titov, MD: Nå, okay, det er meget interessant. Så blodtype—hvordan påvirker det selvfølgelig thromboserisici? Så, hvad ville du sige til sådan en person?

Dr. Pier Mannucci, MD: For det første ville jeg ikke foretage nogen tests. Men antag, du foretager ingen af disse tests. Jeg ville vide, at jeg er i risiko for thrombose, lige så meget som jeg er en risiko, fordi jeg er ældre, lige så meget som andre mennesker er i risiko for thrombose. De har trods alt en anden tilstand, der fremmer thromboserisikoen. Med andre ord, det er, hvad jeg ville gøre. Jeg ville ikke tage noget heparin. Jeg ville ikke tage noget aspirin.

Jeg ville simpelthen forsøge at ikke drikke for meget i flyet. Jeg vil forsøge at få mange alkoholfrie drikkevarer, meget vand, ingen sukker, ingen alkoholiske drikkevarer. Og jeg ville overvåge og være parat til at gå meget ofte på toilettet, hvilket er ubehageligt, når man sover. Men det er noget, de bør gøre. Og jeg vil ikke gøre noget.

Der er ingen, der anbefaler, selv med mange risici, at foretage nogen forebyggende lavmolekylære heparin injektioner før en langdistanceflyvning. Så det er den generelle anbefaling. Dette stammer fra folk som Dr. Frits Rosendaal i Holland, der tacklede dette problem i en klinisk undersøgelse. Dette benægter selvfølgelig ikke de situationer, der er rapporteret i medierne.

Der var tilfældet med en ung sygeplejerske, der ankom fra Australien. Hun var på orale præventionsmidler. Hun kom fra Australien, fra udlandet, på en 24-timers flyvning ankommet til Heathrow. Hun faldt om med en lungeemboli og døde. Men det er ikke en grund til at foretage forebyggende behandling med det, der kan være farligt. 'Medicin' er et græsk ord, der betyder noget positivt. Men det betyder også, som vi vil komme til at diskutere i polyfarmaci, 'medicin' betyder 'gift'.

Så jeg ville simpelthen ikke gøre noget af, hvad du nævnte. Jeg ville indse, hvis du har alle disse risikofaktorer for thrombose, må du forsøge at have et anstændigt liv, dyrke motion for at undgå stase. Du kan undgå immobilisering under langdistanceflyvningen og gå i flyets kabine. Det er, hvad jeg ville gøre, hvis jeg havde en risikofaktor for thrombose og var gammel.

Jeg ville aldrig tage nogen medicin for dette. Jeg tror ikke, jeg har nogen thrombose-prædisponerende mutation, fordi jeg på tidspunktet for den tidlige undersøgelse tjente som frivillig til at udvikle metoden af mit laboratorium. Men selv hvis jeg ikke var, ville jeg ikke råde til noget. Så det er mit synspunkt. Jeg tror, dette er i overensstemmelse med anbefalingerne i litteraturen.

De gennemgår artikler, du citerede. Men du vil også have svært ved at finde anbefalinger forskellige fra mine. Hvis du spørger andre eksperter, kan eksperter selvfølgelig have forskellige meninger om mange aspekter. Men jeg tror ikke, de ville være uenige om dette. Jeg vil ikke være dogmatisk og åbenlys. Men jeg tror ikke, alle vil sige ting meget anderledes end hvad jeg fortæller dig.