Hormonbehandling og brystkræftrisiko: Østrogener, Gestagener og Miljøfaktorer

Spring til afsnit

• Østrogener som kræftfremmere
• Risikovurdering af miljøøstrogener
• Gestagener og brystkræftrisiko
• Women's Health Initiative-resultater
• Anbefalinger til hormonbehandling
• Fuld transskription

Østrogener som kræftfremmere

Dr. Marc Lippman, MD, forklarer, at østrogener primært virker som kræftfremmere snarere end direkte kræftfremkaldende stoffer. Han bruger en historisk analogi fra forsøg med musøreskind, hvor kræftfremkaldende stoffer og fremmere blev undersøgt. En lav, ikke-kræftfremkaldende dosis af et kræftfremkaldende stof kombineret med fysisk irritation (fremmeren) resulterede i kræft. Tilsvarende fremmer østrogener væksten af brystceller, der allerede har genetisk skade.

Dr. Lippman giver et tydeligt klinisk eksempel med BRCA-mutationsbærere. Disse kvinder har en 90 % livstidsrisiko for at udvikle brystkræft. Hvis de gennemgår ovariektomi (fjernelse af æggestokke), som eliminerer den primære kilde til kropsligt østrogen, bliver deres brystkræftrisiko minimal. Dette viser, at østrogenfremmelse er nødvendig for, at den underliggende genetiske disposition udvikler sig til kræft.

Risikovurdering af miljøøstrogener

I samtalen med Dr. Anton Titov, MD, drejer det sig om miljøfaresstoffer, der efterligner østrogen, som dem, der findes i termiske papirkvitteringer og plastikflasker. Dr. Marc Lippman, MD, anerkender, at disse stoffer er reelle, men er skeptisk over for deres faktiske bidrag til brystkræftrisiko i en vestlig livsstil. Han peger på undersøgelser af asiatiske kvinder, hvor højt soyaforbrug (en kilde til fytoøstrogener) ikke viser nogen signifikant forskel i brystkræftrisiko sammenlignet med dem, der indtager mindre.

Dr. Lippman foreslår, at den kraftige effekt af en kvindes egne, kropslige østrogener sandsynligvis overdøver virkningen af disse mindre miljøpåvirkninger. Han bemærker en vigtig undtagelse: nogle østrogener, som det berygtede Diethylstilbestrol (DES), kan danne DNA-addukter og fungere som ægte kræftfremkaldende stoffer, ikke blot som fremmere. Dette understreger den nuancerede kompleksitet hos forskellige østrogene forbindelser.

Gestagener og brystkræftrisiko

Dr. Marc Lippman, MD, identificerer gestagener som en hovedårsag til øget brystkræftrisiko. Han forklarer den historiske baggrund: ren østrogenbehandling lindrede overgangsalderens symptomer, men forårsagede en dramatisk stigning i livmoderkræft. Tilføjelse af gestagener var beregnet til at beskytte livmoderslimhinden, hvilket det gjorde med succes.

Men i modsætning til i livmoderen stimulerer gestagener vækst i brystvævet. Dr. Lippman citerer beviser, der viser, at celledelingsraterne i brystet er højest under lutealfasen af menstruationscyklussen, når progesteronniveauerne er forhøjede. Derudoven viste hormonerstatningsbehandling med østrogener plus gestagener en øgning i brysttæthed på mammogrammer, en markør for vækst.

Women's Health Initiative-resultater

Dr. Marc Lippman, MD, diskuterer de afgørende Women's Health Initiative (WHI)-forsøg, som gav endelige beviser for risici ved hormonbehandling. Det første forsøg randomiserede postmenopausale kvinder til enten placebo eller kombineret østrogen plus gestagenbehandling. Resultaterne var slående: efter fem års brug var incidensen af brystkræft fordoblet i hormonbehandlingsgruppen.

Et andet WHI-forsøg fokuserede på kvinder, der havde gennemgået hysterektomi. Disse kvinder blev randomiseret til at modtage ren østrogenbehandling (Premarin) eller placebo. I denne undersøgelse var der ingen stigning i brystkræftrisiko forbundet med østrogen alene. Denne kritiske forskel bekræftede, at gestagenkomponenten var den primære årsag til den øgede brystkræftrisiko i det første forsøg.

Anbefalinger til hormonbehandling

Baseret på beviserne giver Dr. Marc Lippman, MD, en klar klinisk anbefaling om hormonbehandling. Han erklærer, at gestagener er "frygtelige lægemidler til fremme af brystkræft" og ikke bør gives til de fleste. Han understreger, at de også er skadelige for blodkar og hjertekarsygdomsrisiko.

Samtalen med Dr. Anton Titov, MD, fremhæver vigtigheden af at forstå kræftfremmende mekanismer. For kvinder, der er bekymrede for brystkræftrisiko, især dem med familiehistorie eller genetisk disposition, er det afgørende at undgå kombineret østrogen-gestagenbehandling. Resultaterne viser, hvorfor aromatasehæmmere og tamoxifen, som blokerer østrogenets effekter, er effektive til at forebygge kræfttilbagefald ved at fjerne fremmesignalet.

Fuld transskription

Dr. Marc Lippman, MD: Men der er også østrogenlignende stoffer og miljøfaresstoffer i miljøet, som folk taler om. Der er østrogenmimetika selv, læste jeg, i termisk papir. Så når du tager dit boardingkort, og det er et termisk papir; eller en kvittering fra supermarkedet, som også er termisk papir.

Dr. Anton Titov, MD: Hvad med miljøfaresstofferne, der efterligner østrogenhormoner?

Dr. Marc Lippman, MD: Ja, det er et meget vigtigt spørgsmål. Men jeg har tendens til at være relativt skeptisk. Jeg er enig i, at de miljømæssige østrogener er ægte. De er de stoffer, der frigives fra plastikflasker. De er alle mulige ting. Nogle meget dygtige forskere har påvist disse effekter. Det er ikke spørgsmålet.

Spørgsmålet er, hvor meget bidrager de kvantitativt til brystkræftrisiko? En måde at nærme sig det på er at se på miljøer, hvor folk er eksponeret for disse stoffer. En af de vigtigste miljøøstrogener var sojaprodukter fra sojabønner og lignende.

Men hvis man ser på for eksempel asiatiske kvinder, der indtager soja, eller asiatiske kvinder, der ikke gør, er der ingen forskel i brystkræftrisiko. Og sandsynligvis, efter min mening, i hvert fald i en vestlig livsstil, bliver disse relativt små miljøøstrogener overdøvet af kropslige østrogener. Det er lidt som en føfleck på din hals. Jeg tror bare ikke, det tilføjer særlig meget.

Men det kunne blive bevist. Og jeg vil sige, at det potentielt stadig er et åbent spørgsmål. Der er en anden ting, vi skal diskutere for at besvare dit spørgsmål ærligt. Og det er, at du skal forstå, at østrogener grundlæggende betragtes som kræftfremmere.

For at forstå, hvad jeg taler om, skal du gå tilbage til litteratur om kræftfremkaldende stoffer og fremmere. Per definition er et kræftfremkaldende stof noget, der forårsager kræft. Og normalt er det noget, der forårsager DNA-skade. Et klassisk eksempel, du måske husker fra epidemiologi, var fra skorstensfejere.

I lang tid i England i det 17. århundrede fik skorstensfejere alle skrotumhudkræft. Og hvorfor fik de kræft? Fordi de klatrede op og ned af skorstene, fik de sod, som indeholder grimme stoffer. Og de badede ikke så godt, som de kunne. Det ophobede sig på visse dele af deres krop, og de fik alle kræft. Det giver perfekt mening, okay.

Og så begyndte folk at studere det. Dette er data fra 50'erne og 60'erne, men det er vidunderlig litteratur. Det er fascinerende. En af modellerne, de brugte, var musørehud. Mus har små ører, og de malede disse ører med alle disse kræftfremkaldende stoffer. Og sikke nok, musene fik alle hudkræft på deres ører.

Og de lavede masser af struktur-, aktivitets- og relationsundersøgelser, med forskellige mængder og doser. Til sidst kunne man finde en dosis for de fleste af disse kræftfremkaldende stoffer, hvor man malede mindre og mindre. Til sidst, næppe overraskende, forårsagede det ikke kræft. Så man havde en dosis-respons, ikke?

Så gjorde de interessante ting. De malede en dosis af dette kræftfremkaldende stof på øret i en lav dosis, der ikke ville forårsage kræft. Og så begyndte de at gøre dette. De roterede øret eller ridser det. Alle dyr fik ørekræft. Men hvis de ikke gav den lave dosis af det kræftfremkaldende stof, og de bare ridser og irriterer øret, fik de ikke kræft.

Så ridse og irritation var en fremmer for et kræftfremkaldende stofs effekt. På samme måde fremmer østrogener genetiske hændelser, der allerede forekommer hos kvinder. For eksempel er formelt bevis for dette, at for kvinder, der bærer BRCA-mutationer, kvinder med brystkræftgenet, har en 90 % chance for at få brystkræft i deres levetid.

Hvis disse kvinder bliver kastreret—jeg anbefaler det ikke—men hvis de tilfældigvis bliver kastreret, er deres risiko for brystkræft minimal, fordi østrogenerne ikke er der for at fremme den genetiske hændelse [BRCA-mutation]. Okay.

Hvorfor fortalte jeg dig denne lange historie? For det første er den interessant, men for det andet, fordi den vender tilbage til miljøøstrogener. Nogle miljøøstrogener er ikke blot fremmere, der får brystvæv til at vokse. Men nogle af dem danner østrogen-DNA-addukter.

Nogle østrogener danner addukter på DNA og føres til de forkerte steder. Fordi disse østrogener binder til østrogenreceptoren, transporteres de til cellens kerne. Disse østrogener går til steder, hvor der sker genaktivering. Og fordi nogle af dem er katekoløstrogener, kan de forårsage DNA-mutationer. De binder til DNA, hvilket forklarer, hvorfor et andet østrogen var berygtet, Diethylstilbestrol (DES).

Diethylstilbestrol (DES) forårsagede kræft hos kvinder, ikke fordi det fremmede tumorer. Diethylstilbestrol (DES) forårsagede DNA-addukter. Det var et ægte kræftfremkaldende stof. Meget interessant.

Dr. Anton Titov, MD: Hvad med progesteron?

Dr. Marc Lippman, MD: Det er interessant. Ja, det er en fascinerende historie. Og den fortæller bestemt om kompleksiteten på den ene side, men enkeltheden på den anden side. Den forklarer bestemt nøjagtigt, hvorfor østrogener er fremmere, på samme måde som en lav dosis kræftfremkaldende stof vil forårsage hudkræft i musøret.

Hvis du er eksponeret for visse kræftfremkaldende stoffer, kan du fjerne østrogenfremmelsen med en aromatasehæmmer eller tamoxifen-lignende lægemiddel. Du får ikke kræft, fordi du ikke fremmer kræft. Du rejser et ekstremt vigtigt punkt. Et interessant punkt.

For lang tid siden forsøgte folk at lindre overgangsalderens symptomer hos kvinder, og de gav dem østrogener, når kvindens østrogener forsvandt naturligt. Og de opdagede, at når de gav kvinder østrogener, som Premarin—vidunderlige nyheder, kvinder havde det godt. De havde det godt. De havde ikke overgangsalderens symptomer. Deres hedeture forsvandt. De var glade og alt var godt i verden, bortset fra at de alle fik livmoderkræft.

De var faktisk lavgradede og let behandlingskræftformer. Men risikoen for at få livmoderkræft skød i vejret, når man begyndte at give kvinder østrogener, fordi de fremmede væksten af livmoderslimhinden. Så sagde en klog person, hvorfor giver vi dem ikke østrogener plus gestagener?

Fordi vi ved alle, at i den normale menstruationscyklus konverteres det proliferative endometrium, du har under den første halvdel af menstruationscyklussen, til et ikke-proliferativt, sekretorisk endometrium, når du får gestagener under lutealfasen af din menstruationscyklus. Og så når det stopper, afstøder du dit endometrium, og en kvinde har sin menstruation. Alt er godt i verden.

Så alle sagde, der var intet problem her. Lad os bare give kvinder østrogen, så de har det godt. Og lad os oven i købet give dem progestiner, så de ikke får endometriecancer. Det giver fuldstændig mening. Bortset fra at det ikke er sandt. De får ikke endometriecancer, men de får endnu mere brystkræft.

For i modsætning til livmoderen stimulerer progestiner væksten af det normale brystvæv. Så hvis man tager små nålebiopsier af brystet og måler celletedning, mitoserater i brystet hos en præmenopausalkvinde, er den højest i lutealfasen af hendes menstruationscyklus. Den stiger. Så det var allerede kendt for årtier siden, at progestiner sandsynligvis ville stimulere brystet.

Derudoven viste randomiserede forsøg, der blev udført for mange år siden, at brysttæthed, et tegn på vækst ved mammografi, steg, når man satte kvinder på østrogen plus progestiner, sammenlignet med kun østrogen. Så det var fuldstændig forudsigeligt.

Det var, da man endelig kom igang med Women's Health Initiative-forsøget. Det randomiserede 8000 postmenopausale kvinder til placebo eller 8000 postmenopausale kvinder til østrogen plus progestiner. Den triste resultat af den undersøgelse var, at efter fem år med østrogen plus progestin, såkaldt hormon-substitutionsbehandling, fordobledes incidensen af brystkræft.

Så østrogen plus progestiner er forfærdelige lægemidler med hensyn til brystkræftrisiko. Morsomt nok var der kvinder, der allerede havde fået fjernet livmoderen, og for hvem der ikke var nogen grund til at give progestiner, fordi der ikke var nogen livmoder at stimulere. Et andet Women's Health Initiative-forsøg blev udført, hvor kvinder, der havde fået fjernet livmoderen, blev randomiseret til Premarin og østrogen versus ingenting.

Og morsomt nok og vidunderligt, i den undersøgelse var der ingen stigning i brystkræftrisiko med kun Premarin. Så den egentlige risikofaktor er progestiner. Progestiner er forfærdelige lægemidler til fremme af brystkræft. Derudover er de frygtelige for blodkar og hjertesygdom. De burde bare ikke gives til nogen som helst, for det meste, er hvad jeg mener.