Forståelse af C-reaktivt protein: Risikomarkør vs. årsag ved hjertekarsygdom

Spring til afsnit

• CRP som risikomarkør, ikke årsag
• Fejl i tidlig CRP-forskning
• Genetisk evidens mod kausalitet
• CRPs sande biologiske rolle
• CRP forværrer hjertetilfældesskader
• Terapeutisk mål og lægemiddeludvikling
• Fuld transskription

CRP som risikomarkør, ikke årsag

Dr. Mark Pepys, MD, skelner mellem en risikomarkør og en risikofaktor ved hjerte-karsygdom. En risikofaktor som kolesterol bidrager direkte til sygdomsprocessen. Sænkning af kolesterol beskytter mod åreforkalkning. C-reaktivt protein er derimod kun en beskeden risikomarkør. Dr. Pepys understreger, at denne forskel er et alvorligt videnskabeligt anliggende, ikke blot semantik. Forveksling af sammenhæng og årsag har ført til udbredt misforståelse af CRPs rolle i hjertehelbred.

Fejl i tidlig CRP-forskning

Dr. Mark Pepys, MD, forklarer, hvordan tidlige epidemiologiske studier gav vildledende resultater. Disse forsøg omfattede tusindvis af mennesker, men havde meget få faktiske hjertetilfælde. Dette åbnede for statistiske afvigelser, der antydede en utrolig stærk sammenhæng mellem udgangsniveauet af CRP og fremtidige hjertetilfælde. Da forskningen senere omfattede hundredtusindvis af deltagere i metaanalyser, viste sammenhængen sig at være meget svagere. Dr. Pepys bemærker, at lignende svage sammenhænge findes med andre inflammatoriske markører som lavt albumin eller SR, hvilket viser, at der ikke er noget specifikt ved CRP.

Yderligere forvirring opstod fra fejlbehæftede in vitro-eksperimenter. Kommercielt indkøbt CRP var ofte urenset og forurenet med bakterielt lipopolysakkarid, en stærkt proinflammatorisk substans. Når dette forurenede CRP blev tilført celler, udløste det en kraftig inflammatorisk reaktion. Forskere tilskrev fejlagtigt denne effekt til CRP selv. Dr. Anton Titov, MD, drøfter disse fund med Dr. Pepys, som fremhæver vigtigheden af rene reagenser i medicinsk forskning.

Genetisk evidens mod kausalitet

Den mest afgørende modbevis mod, at CRP forårsager hjertekarsygdom, kommer fra genetisk epidemiologi, specifikt mendelsk randomisering. Dr. Mark Pepys, MD, beskriver, hvordan visse gener styrer en persons udgangsniveau af CRP. Nogle mennesker har naturligt lavt CRP omkring 0,1 mg/L, mens andre har et udgangsniveau nær 5 mg/L. Hvis CRP var en årsagsfaktor, ville personer med gener for højere CRP have en markant højere forekomst af hjerte-karsygdom. Store genetiske studier viser dog ingen som helst sammenhæng mellem disse CRP-styrende gener og risikoen for hjertetilfælde eller slagtilfælde. Dette giver utvetydigt bevis for, at CRP ikke forårsager kardiovaskulære hændelser.

CRPs sande biologiske rolle

Dr. Mark Pepys, MD, præciserer C-reaktivt proteins faktiske biologiske funktion. CRP er et bindingsprotein, tæt beslægtet med serum amyloid P-komponent (SAP). Det genkender og binder til fosfokolinrester, der bliver eksponeret på membranerne af døde eller beskadigede celler. Denne binding aktiverer komplementsystemet, en del af immunsystemet, der er ansvarlig for fjernelse af cellulært affald og patogener. På denne måde fungerer CRP som en hjælpsom oprydder, der assisterer kroppen med at rydde op efter skade eller celdedød. Denne proces er en naturlig del af kroppens forsvar- og reparationsmekanismer.

CRP forværrer hjertetilfældesskader

På trods af sin hjælpsomme rolle i affaldsfjernelse, gjorde Dr. Mark Pepys, MD, og hans team et afgørende fund i 1999. I forbindelse med en akut hændelse som et hjertetilfælde, bliver CRPs aktivitet skadelig. Under en hjerteinfarkt forårsager en blokeret kranspulsåre, at hjertemuskelceller dør af iltmangel. CRP binder til disse døende celler og aktiverer komplementsystemet. Denne aktivering forstærker den inflammatoriske reaktion betydeligt, hvilket øger infarktstørrelsen og den resulterende skade. Dr. Pepys' team bekræftede denne mekanisme i dyremodeller og viste, at infusion af humant CRP til rotter med inducerede hjertetilfælde forværrede skaden markant på en komplementafhængig måde.

Terapeutisk mål og lægemiddeludvikling

Dette fund bekræftede CRP som et lovende terapeutisk mål for akutte tilstande. Dr. Mark Pepys, MD, forklarer, at hans team påbegyndte udvikling af en medicin, der kunne forhindre CRP i at binde til beskadigede celler. Målet var at reducere den komplementmedierede skade under et hjertetilfælde eller slagtilfælde. De udviklede med succes en række kandidatforbindelser, der virkede meget effektivt i dyremodeller. Disse lægemidler var designet til intravenøs infusion, hvilket gør dem egnede til indlagte patienter med akutte hændelser.

Lægemiddeludvikling er dog berygtet vanskelig. Dr. Anton Titov, MD, og Dr. Pepys drøfter de store udfordringer. De indledende forbindelser var ekstremt vanskelige at rense i det omfang, der kræves til farmaceutisk fremstilling. Dette standsede deres udvikling. Dr. Mark Pepys, MD, bemærker, at hans team nu er i gang med at udvikle nye, mere fremstillingsvenlige molekyler, der kan opnå den samme terapeutiske effekt—at blokere CRP for at begrænse vævsskade—men som kan fremstilles som stabile, omkostningseffektive lægemidler.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Er CRP [C-reaktivt protein] en "risikofaktor" for hjertekarsygdom?

Dr. Mark Pepys, MD: C-reaktivt protein er faktisk en meget beskeden risikomarkør for kardiovaskulær sygdom. Men den historie blev stærkt overhypet. Folk begyndte at tale om CRP som en "risikofaktor". En "risikofaktor" er noget, der faktisk bidrager til sygdommen. Kolesterol er en risikofaktor. Vi ved, at kolesterol forårsager åreforkalkning. Har man for meget kolesterol, får man åreforkalkning. Sænker man kolesterol, beskytter man mod åreforkalkning.

Det handler ikke kun om ord. Det er også en alvorlig videnskabelig fejl: forveksling af sammenhæng og årsag. Folk udførte epidemiologiske kliniske forsøg, der syntes store, fordi der var tusindvis af mennesker involveret. Men antallet af hændelser, antallet af hjertetilfælde, var meget lille.

Det betyder ikke noget, om man har 10.000 personer i et klinisk forsøg. Hvis man kun har et hundrede hjertetilfælde, kan man opdele dem i grupper efter deres CRP-niveau et år eller 10 år før. Man kan få alle mulige mærkelige resultater.

De oprindelige epidemiologiske resultater antydede en utrolig stærk sammenhæng mellem et forhøjet udgangsniveau af CRP og patientens risiko for at få et hjertetilfælde senere. Men da epidemiologien blev udvidet til korrekt skala med hundredtusindvis af mennesker, viste metaanalyser og store kliniske forsøg, at sammenhængen var meget, meget svagere. Den er der stadig, men den er ret beskeden.

Det betyder egentlig ikke meget. Man finder den samme sammenhæng med mange andre inflammatoriske markører. Der er intet specifikt ved CRP. Man finder lav sammenhæng med lavt albumin; når CRP stiger, falder albumin. Sedimentationsrate [SR], eller cytokiner, alle mulige lignende ting.

Så dette var en fuldstændig forveksling af sammenhæng og årsag. Det blev forværret, fordi folk udførte eksperimenter in vitro med kommercielt indkøbt CRP. C-reaktivt protein var urenset. Det var forurenet med bakterielt lipopolysakkarid, som er meget proinflammatorisk. De tilføjede det til celler, og cellerne reagerede kraftigt. Forskere sagde fejlagtigt "dette er CRP, der forårsager åreforkalkning!".

De udførte endda in vivo-eksperimenter, hvor de infunderede dette urenede stof i mennesker. De fik masser af inflammation i gang. Kroppen har en stærk reaktion på bakterielle polysakkarider. Ja, CRP blev påstået at være proinflammatorisk. Det viste sig, at C-reaktivt protein ikke er proinflammatorisk.

Vi var meget bekymrede over disse rapporter. Vi kunne ikke reproducere dem in vitro eller i dyremodeller. Vi fremstillede farmaceutisk-grade humant CRP fra human donorblod. Det var en meget arbejdskrævende og dyr proces. Vi infunderede C-reaktivt protein i sunde frivillige. Gæt hvad der skete med dem? Absolut intet!

Vi viste, at CRP ikke er proinflammatorisk, hvis man er rask. Hele historien om CRP som en risikomarkør for åreforkalkning og for kardiovaskulær risiko er falsk. Den er forduftet.

Den sidste søm i kisten var, hvad der kaldes "genetisk epidemiologi" eller mendelsk randomisering. Nogle gange finder man gener, der koder for forskellige niveauer af C-reaktivt protein [CRP] ved udgangspunktet eller forskellige akutfaseresponser. Der er sådanne gener. Der er forskellige polymorfismer i den menneskelige population. Nogle mennesker har gener, der giver dem et lavt udgangsniveau af CRP, 0,1 mg per liter. Andre mennesker går rundt med et CRP-udgangsniveau på 5 mg per liter. Nogle gange har de en stærkere akutfaserespons.

Forestil nu, at CRP forårsagede kardiovaskulær sygdom. Så ville de mennesker, der har generne for mere CRP, have mere kardiovaskulær sygdom. Mennesker med lavere niveauer af C-reaktivt protein ville have lavere kardiovaskulær sygdom. Det viser sig, at der er ingen sammenhæng mellem C-reaktivt protein og hjertekarsygdom. Gener, der styrer CRP-produktion, og om man får hjertetilfælde eller slagtilfælde—der er ingen sammenhæng. Helt "nej".

Det betyder ikke noget, hvad folk fandt i in vitro-eksperimenter. De kan diskutere infusioner og så videre. Det er utvetydigt, at CRP ikke forårsager hjertetilfælde og slagtilfælde.

Det er den ene side af historien. Den anden side er, at CRP er et bindingsprotein. CRP er faktisk meget tæt beslægtet med SAP, som vi talte om i forbindelse med amyloidose. SAP binder til amyloidfibriller. Hvad binder CRP til? CRP binder til døde eller beskadigede celler. Det genkender fosfokolinrester.

Disse kemiske rester findes overalt i plasmamembraner, fosfolipider. Disse rester bliver eksponeret, når celler er syge eller døende eller døde. CRP binder til døde og døende celler. Humant CRP aktiverer også et proteinsystem i blodet, der kaldes komplementsystemet. Dette er et proinflammatorisk og værtforsvarssystem. Det bruges af kroppen til at slippe af med bakterier og til at rydde op affald.

Vi bruger det i vores amyloidbehandling til at fjerne amyloidaflejringerne. Antistoffet aktiverer komplement; det er det, der fjerner amyloidaflejringer. Kroppen bruger CRP til at binde til døde celler for at aktivere komplement. Det hjælper med at fjerne døde celler.

Men vi viste først og fremmest i 1999—mange mennesker havde "antydet" dette, lavet "observationer", "foreslået det"—vi udførte de første definitive eksperimenter. Vi viste, at CRP faktisk gør skaden ved et hjertetilfælde værre, end den ellers ville være.

Under en hjerteinfarkt er din kranspulsåre blokeret. Der kommer ikke arterielt blod til en del af hjertemusklen. Cellerne dør af iltmangel. En del af din hjertemuskel dør. Hvis man tilfører humant CRP i et sådant eksperiment med rotter, aktiverer humant CRP rotternes komplementsystem. Man øger størrelsen af infarktet betydeligt. Det er komplementafhængigt. Vi kender mekanismen; vi viste alle molekylerne.

Dr. Anton Titov, MD: Det bekræfter CRP som et terapeutisk mål.

Dr. Mark Pepys, MD: For man kan se på enhver, der er død af en hjerteinfarkt. Man finder altid CRP og komplement i og omkring infarktet. Den døde muskel er der. C-reaktivt protein er altid til stede. Disse molekyler forværrer tilstanden. Vores mål var at fremstille en medicin, der kunne forhindre CRP i at binde der.

Vi viste det samme i en rotte-model for slagtilfælde. Vi kan gøre rotternes slagtilfælde større ved at tilføje humant CRP. Vores mål var at skabe molekyler, der blokerer CRP-binding til døde og beskadigede celler. Sådan medicin kunne reducere skaden ved en hjerteinfarkt. Vi udviklede en succesfuld kandidatforbindelse og en familie af forbindelser.

Dr. Anton Titov, MD: Dette fungerede faktisk meget, meget godt i dyremodellen.

Dr. Mark Pepys, MD: Men de viste sig ikke at kunne udvikles som medicin, i hvert fald indtil videre. Vi har tidligere talt om mareridt-rejsen i medicinudvikling. Det er virkelig en mareridt-rejse. Der er intet menneskeheden gør, der er så svært, så langsomt og så dyrt som at forsøge at udvikle en ny medicin. Det kan tage årtier og koste milliarder af pund. Så det er en ubeskrivelig mareridt-rejse.

Disse specifikke molekyler så meget lovende ud, i hvert fald til brug som infusionsmedicin. De kunne ikke indtages oralt, men kun infunderes i en vene. Det er fint, hvis man har en patient på hospitalet med en hjerteinfarkt, et slagtilfælde eller forbrændinger, for eksempel, hvor CRP også bidrager til skaden, eller trauma, og andre ting. Men de var meget svære at rense i et omfang, der ville være nødvendigt for medicinudvikling.

Dr. Anton Titov, MD: Disse molekyler er stoppet i udviklingen.

Dr. Mark Pepys, MD: Vi forsøger i øjeblikket, med betydelige vanskeligheder, at udvikle andre molekyler, der vil gøre det samme. Disse vil være pæne faste stoffer, der kan fremstilles i store mængder til en acceptabel omkostning. Vi er dybt inde i udviklingen af denne medicin. Måske er der nogen, der vil komme og give os et par millioner pund for at hjælpe den rejse på vej. Det vil blive modtaget med stor taknemmelighed!