Denne undersøgelse undersøgte, om lægemidlet rapamycin kunne forbedre IVF-resultater hos kvinder med endometriose ved at reducere markører for cellulær aldring og oxidativ stress i æggestokkene. Forskere sammenlignede 168 patienter, der gennemgik to IVF-cyklusser, hvoraf 80 modtog 3 måneders rapamycin-behandling før anden cyklus. Resultaterne viste, at rapamycin-gruppen opnåede 46,2 % i kliniske graviditetsrater mod 30,7 % hos ubehandlede patienter, 38,8 % i implantationsrater mod 25,4 %, og signifikant højere levendefødselsrater uden fosterabnormaliteter. Selvom resultaterne er lovende, understreger forskerne, at disse fund skal bekræftes gennem større randomiserede forsøg, før de kan blive en standardbehandling.

Kan Rapamycin Forbedre IVF-succes for Kvinder med Endometriose?

Indholdsfortegnelse

• Baggrund/Introduktion
• Undersøgelsesmetoder
• Vigtige fund
• Kliniske implikationer
• Begrænsninger
• Anbefalinger
• Kildeinformation

Baggrund/Introduktion

Endometriose rammer omkring 15 % af kvinder i fertil alder og er årsag til halvdelen af alle infertilitetstilfælde, der kræver assisteret reproduktion. Diagnosen fører ofte til lavere graviditetsrater og højere risiko for spontanabort under IVF-behandling. Forskere mener, at dårlig æggekvalitet hos endometriosepatienter kan skyldes oxidativ stress – en ubalance, hvor skadelige reaktive iltmolekyler overvælder kroppens naturlige forsvar i det pelvine miljø.

Når oxidativ stress beskadiger æggestoksceller, kan det udløse cellulær senescence – en tilstand, hvor celler stopper med at dele sig, men forbliver metabolisk aktive. Nylige studier antyder, at denne cellulære aldringsproces spiller en nøglerolle i endometriose-relateret infertilitet. Rapamycin, et FDA-godkendt lægemiddel, der typisk bruges til andre tilstande, hæmmer en cellulær pathway kaldet mTOR, som er forbundet med aldringsprocesser. Dyrestudier antydede, at rapamycin kunne forbedre reproduktive resultater ved at reducere oxidativ stress og cellulær aldring ved endometriose.

Denne undersøgelse specifikt undersøgte, om korttids rapamycin-behandling før IVF kunne: 1) reducere markører for oxidativ stress i follikulærvæske (væsken omkring udviklende æg); 2) mindske markører for cellulær aldring; og 3) forbedre IVF-succesrater for endometriosepatienter, der tidligere havde haft mislykkede IVF-cyklusser.

Undersøgelsesmetoder

Forskere gennemførte en retrospektiv analyse af 168 kvinder med endometriose på Dongguan Donghua Hospital i Kina mellem februar 2021 og august 2022. Alle deltagere gennemgik to på hinanden følgende IVF-cyklusser og opfyldte strenge kriterier:

• Alder under 40 år
• Diagnosticeret med endometriotiske ovarielle cyster under 4 cm
• Oplevet én tidligere IVF-fiasko (ingen levendefødsel)
• Normal ovarie-reserve (AMH >1,1 ng/ml, >6 antralfollikler)
• Ingen andre uterine abnormaliteter eller helbredstilstande

Patienter blev opdelt i to grupper:

• Behandlingsgruppe (80 kvinder): Modtog 2 mg daglig oral rapamycin i 3 måneder før deres anden IVF-cyklus
• Ikke-behandlingsgruppe (88 kvinder): Modtog ingen medicin mellem cyklusser

Forskere sammenlignede resultater mellem gruppernes anden cyklus og sammenlignede også hver patients første og anden cyklusresultater. De målte nøglebiomarkører i follikulærvæske indsamlet under ægudtagning fra 60 patienter (28 i behandlingsgruppe, 32 i ikke-behandlingsgruppe):

1. Markører for oxidativ stress: 8-OHdG og MDA (angiver skade)
2. Antioxidative markører: SOD og GSH-Px (angiver beskyttelse)
3. Markører for cellulær aldring: p16 og p21 proteiner (angiver senescence)

IVF-protokoller var standardiserede for alle deltagere ved brug af langtids pituitary down-regulation og individuel hormondosering. Graviditetsresultater blev fulgt gennem fødsel, med succes målt ved:

• Ovarie-respons (æg udtaget, stimulationsdage)
• Fertilisationsrater
• Implantationsrater (fosterhjerter set per embryo overført)
• Kliniske graviditetsrater (ultralydsbekræftet)
• Levendefødselsrater

Statistisk analyse brugte t-tests og chi-squared tests med SPSS-software, med resultater betragtet som signifikante hvis p<0,05.

Vigtige fund

Undersøgelsen viste signifikante resultater på tværs af flere områder:

Markører for Oxidativ Stress

I follikulærvæske fra den anden IVF-cyklus:

• Rapamycin-gruppen viste 32 % lavere 8-OHdG (skademarkør) mod ikke-behandlingsgruppe (p<0,01)
• 29 % lavere MDA (skademarkør) mod ikke-behandling (p<0,01)
• 41 % højere SOD (antioxidant) mod ikke-behandling (p<0,001)
• 37 % højere GSH-Px (antioxidant) mod ikke-behandling (p<0,001)

Ved sammenligning af samme patients cyklusser:

• Rapamycin-brugere så signifikante forbedringer i alle markører for oxidativ stress mellem cyklusser (p<0,01)
• Ikke-behandlede patienter viste ingen signifikante ændringer mellem cyklusser

Markører for Cellulær Aldring

I follikulærvæske fra den anden IVF-cyklus:

• Rapamycin-gruppen havde 35 % lavere p16 (senescence-markør) mod ikke-behandling (p<0,001)
• 38 % lavere p21 (senescence-markør) mod ikke-behandling (p<0,001)

Inden for rapamycin-gruppen faldt disse markører signifikant mellem første og anden cyklus (p<0,001), mens ingen ændringer opstod hos ikke-behandlede patienter.

IVF-cyklusresultater

Sammenligning af anden cyklus mellem grupper:

Graviditetsresultater

For den anden IVF-cyklus:

• Levendefødselsrate var signifikant højere i rapamycin-gruppen (p=0,003)
• Ingen tidlige spontanaborter forekom i rapamycin-graviditeter mod 22,2 % i ikke-behandlingsgruppe
• 36 børn født i rapamycin-gruppen (34 enlige + 2 tvillinger) mod 19 i ikke-behandlingsgruppe
• Ingen strukturelle abnormaliteter observeret hos børn fra begge grupper

Kliniske implikationer

For kvinder med endometriose, der gennemgår IVF, antyder disse fund:

• Korttids rapamycin-behandling kan forbedre æggekvalitet ved at reducere oxidativ skade og cellulær aldring i det ovarielle miljø
• Patienter kan kræve færre stimulationsmediciner (2461 IU vs 3119 IU) og kortere behandlingscyklusser (10,3 vs 13 dage)
• Klinisk meningsfulde stigninger i graviditetsrater er mulige – den 15,5 % absolutte stigning i kliniske graviditetsrater kunne oversættes til 1 ekstra graviditet per 6-7 behandlede patienter
• Den signifikante forbedring i levendefødselsrater antyder potentiale for mere succesfulde resultater efter tidligere IVF-fiaskoer

De biologiske ændringer observeret – reducerede markører for oxidativ stress (8-OHdG, MDA) og markører for cellulær aldring (p16, p21) sammen med forøget antioxidantaktivitet (SOD, GSH-Px) – giver en plausibel forklaring på, hvorfor rapamycin kan forbedre æggekvalitet hos endometriosepatienter.

Begrænsninger

Selvom lovende, havde denne undersøgelse vigtige begrænsninger:

• Ikke randomiseret: Patienter valgte selv om de ville modtage rapamycin, hvilket potentielt skaber selectionsbias
• Begrænset diversitet: Alle deltagere var kinesiske kvinder på ét hospital
• Follikulærvæskeanalyse: Kun tilgængelig for 35,7 % af deltagere (60/168)
• Kort opfølgning: Langtidseffekter af rapamycin på børn er ikke dokumenteret
• Ingen dosisvariationer: Alle behandlede patienter modtog samme 2 mg daglige dosis
• Specifik population: Udelukkende kvinder over 40, dem med lav ovarie-reserve, eller andre reproduktive problemer

Mest vigtigt viser denne undersøgelse association men kan ikke bevise kausalitet mellem rapamycin og forbedrede resultater. Den 3-måneders prebehandlingsperiode faldt sammen med naturlig cyklus-til-cyklus variabilitet, der ikke blev kontrolleret for hos ikke-behandlede patienter.

Anbefalinger

Baseret på disse fund bør patienter med endometriose, der overvejer IVF:

1. Drøfte test af ovarielt miljø: Spørg din reproduktionsendokrinolog om test for oxidativ stress eller senescence-markører, hvis du har haft tidligere IVF-fiaskoer
2. Overveje rapamycin-forskning: Hvis du har haft mislykkede IVF-cyklusser med endometriose, forhør dig om kliniske forsøg, der undersøger rapamycin prebehandling
3. Anmode om individuelle protokoller: Spørg om ovariestimulationsprotokoller kunne tilpasses baseret på dine oxidativ stress-niveauer
4. Overvåge nye beviser: Følg opdateringer fra større randomiserede forsøg før du søger off-label rapamycin-behandling
5. Adressere livsstilsfaktorer: Selvom ikke studeret her, kan generel reduktion af oxidativ stress gennem kost, rygestop og stresshåndtering være gavnlig

Forskere anbefaler specifikt, at patienter ikke søger rapamycin-behandling uden for kliniske forsøg, før prospektive randomiserede studier bekræfter disse fund.

Kildeinformation

Original artikel titel: A cohort study on IVF outcomes in infertile endometriosis patients: the effects of rapamycin treatment
Forfattere: Jiao Fan, Cuina Chen, Yiping Zhong
Institutioner: Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Dongguan Donghua Hospital, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
Publikation: Reproductive Biomedicine Online, Volume 48, Issue 1, 2024
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning og bevarer alle originale datapunkter, statistiske fund og kliniske resultater fra kildepublikationen.