Dr. Shai Izraeli, MD, en førende ekspert inden for pædiatrisk leukæmi, forklarer, hvordan forskning i leukæmi hos børn med Downs syndrom har afdækket afgørende indsigter i kræfts fosterlige oprindelse og identificeret en højrisikotype af leukæmi, der drives af JAK/STAT-mutationer. Denne opdagelse har banet vejen for kliniske forsøg med målrettet terapi til en specifik gruppe patienter med akut lymfoblastær leukæmi, hvilket åbner nye muligheder for behandling af denne aggressive kræftsubtype.
More from Diagnostic Detectives Network
Forståelse af højrisiko akut lymfatisk leukæmi og JAK/STAT-målrettet terapi
Spring til afsnit
- Sammenhæng mellem leukæmi og Downs syndrom
- Fetale oprindelser af børneleukæmi
- Opdagelse af JAK/STAT-mutation i leukæmi
- Identifikation af højrisiko-leukæmisubtype
- Kliniske forsøg med målrettet terapi
- Betydningen af deltagelse i kliniske forsøg
- Fremtiden for leukæmibehandling
Sammenhæng mellem leukæmi og Downs syndrom
Børn med Downs syndrom har en markant forhøjet risiko for at udvikle leukæmi, især akut lymfatisk leukæmi (ALL). Dr. Shai Izraeli forklarer, at denne disposition skyldes tilstedeværelsen af et ekstra kromosom 21. Dette ekstra genetiske materiale ændrer den normale blodudvikling under fosterudviklingen. Forstyrrelsen af de normale udviklingsprocesser skaber et biologisk miljø, der er mere modtageligt for leukæmi.
Fetale oprindelser af børneleukæmi
En afgørende indsigt fra studiet af leukæmi ved Downs syndrom er, at børnekræft ofte starter i fosterstadiet. Dr. Shai Izraeli beskriver leukæmi som en "udviklingsulykke", der opstår under embryonisk udvikling. Denne forståelse ændrer perspektivet på leukæmiens oprindelse og fremhæver den som et problem med unormal udvikling snarere end blot en tilfældig cellulær dysfunktion senere i livet. Forskningen understreger, at for mange børn er de genetiske grundlag for deres leukæmi til stede ved fødslen.
Opdagelse af JAK/STAT-mutation i leukæmi
Forskningen under ledelse af Dr. Shai Izraeli identificerede en specifik genetisk mutation i JAK/STAT-signaleringsvejen som en nøgledriver for leukæmi hos børn med Downs syndrom. Denne mutation virker som overskydende brændstof til en bils motor, hvilket får celler til at vokse ukontrolleret. Bemærkelsesværdigt blev den samme mutation efterfølgende fundet hos 5-15% af børn og voksne med akut lymfatisk leukæmi uden Downs syndrom. Denne opdagelse afslørede en fælles biologisk mekanisme på tværs af forskellige patientgrupper.
Identifikation af højrisiko-leukæmisubtype
JAK/STAT-mutationen definerer en særlig aggressiv form for akut lymfatisk leukæmi. Dr. Shai Izraeli bemærker, at denne subtype repræsenterer en højrisiko-leukæmi, der er sværere at behandle med konventionel kemoterapi. Hos børn med Downs syndrom optræder mutationen i 60-70% af ALL-tilfældene. For patienter uden Downs syndrom er frekvensen lavere (5-15%), men lige så signifikant fra et behandlingsperspektiv. Denne klassifikation hjælper onkologer med at identificere patienter, der kan have brug for mere intensive eller målrettede behandlinger.
Kliniske forsøg med målrettet terapi
Identifikationen af JAK/STAT-vejen som en kræftdriver har ført til udvikling af målrettede hæmmere. Dr. Shai Izraeli rapporterer, at kliniske forsøg i øjeblikket er igang gennem Children's Oncology Group i USA, med deltagelse af over 200 institutioner worldwide. Disse forsøg tester specifikke lægemidler designet til at blokere den unormale signalering forårsaget af JAK/STAT-mutationen. Dette repræsenterer en præcisionsmedicinsk tilgang til leukæmibehandling, hvor terapi tilpasses de specifikke genetiske abnormaliteter i hver patients kræft.
Betydningen af deltagelse i kliniske forsøg
Dr. Shai Izraeli fremhæver den afgørende betydning af deltagelse i kliniske forsøg for at fremskynde leukæmibehandlingen. Han bemærker, at mens nuværende behandlinger kurerer de fleste leukæmipatienter, er målet at kurere alle patienter—hvilket kræver fokus på disse højrisiko-subtyper. Dr. Shai Izraeli anerkender usikkerheden ved nye behandlinger og sammenligner kræftceller med snedige tyve, der finder nye måder at undgå terapi på. Han er dog opmuntret over den hurtige translation af grundlæggende forskningsopdagelser til kliniske forsøg på blot ni år.
Fremtiden for leukæmibehandling
Arbejdet af Dr. Shai Izraeli og hans kolleger repræsenterer onkologiens lovende fremtid—hvor opdagelser i specifikke patientgrupper giver indsigter, der gavner bredere grupper af kræftpatienter. De igangværende kliniske forsøg med JAK/STAT-hæmmere kan etablere en ny standardbehandling for denne højrisiko-leukæmisubtype. Denne forskningsretning viser, hvordan studiet af sjældne tilstande kan afdække universelle biologiske principper, der fører til mere effektive, målrettede kræftbehandlinger for alle patienter.
Fuld transskription
Dr. Anton Titov, MD: Du studerer leukæmi hos børn med Downs syndrom. Hvad er implikationerne af din forskning for børn med leukæmi, som ikke har Downs syndrom?
Dr. Shai Izraeli, MD: Det er værd at nævne to aspekter af leukæmi. Der er to store fund fra historien om leukæmi ved Downs syndrom.
Det første store fund, som er generelt relevant for børneleukæmi, er dette: ekstra kromosom 21 påvirker normal blodudvikling under fosterstadiet, i embryoet. Normal blodudvikling bliver unormal. Det gør børn med Downs syndrom mere modtagelige for leukæmi.
Hvorfor er det vigtigt? Fordi vi i dag ved, at børnekræft generelt, og børneleukæmi i særdeleshed, ofte opstår i fosterstadiet. Leukæmi eksisterer allerede i det udviklende embryo.
Vi ved i dag, at leukæmi hos børn faktisk er en ulykke. Det er en udviklingsulykke. Det er en ulykke i normal udvikling. Det er uheld.
Ved Downs syndrom påvirker dette ekstra kromosom 21 den normale udvikling af blodceller. Vi mener, og vi har meget grundlag for at sige dette, at ekstra kromosom 21 påvirker udviklingen af leukæmi. Dette er et vigtigt fund.
Det andet vigtige fund er dette: vi fandt, at den akutte lymfatiske leukæmi ved Downs syndrom har en specifik type genetisk mutation i et specifikt signalmolekyle. Jeg vil forklare det i simplere termer.
Det er en mutation, der giver meget brændstof til cellernes motorer. Celler vokser og formerer sig ukontrolleret. Vi fandt, at denne abnormalitet ikke er unik for leukæmi ved Downs syndrom.
Den findes også hos omkring 5 til 10% af børn og voksne med leukæmi. Disse er patienter, der ikke har Downs syndrom.
Hvorfor er det vigtigt? Fordi der er et kræftlægemiddel, der blokerer denne signalering. Nu er der et klinisk forsøg i over 200 institutioner worldwide.
I Children Oncology Group i USA foregår et eksperiment. Der er et klinisk forsøg med et kræftlægemiddel mod denne type leukæmi.
Mange kalder sådanne leukæmier for Philadelphia-lignende leukæmier hos børn og voksne uden Downs syndrom. Paradoksalt nok må børn med Downs syndrom ikke deltage i disse kliniske forsøg, fordi kliniske forsøg normalt udelukker børn med Downs syndrom.
Men en meget generel opdagelse af en meget aggressiv subtype af leukæmi resulterede fra vores forskning. Det var vores forskning i leukæmi og Downs syndrom. Vi forsøger nu at kurere denne leukæmi med målrettet kræftterapi.
Med "vi" mener jeg hele leukæmibehandlingsfællesskabet. Vi har fundet drivkraften bag leukæmi i omkring 60 til 70% af leukæmierne ved Downs syndrom. Denne kræftmutation er brændstoffet, der driver kræftmotoren.
Nogle gange kan man tænke på de leukæmiske celler som en bil. Føreren, eller dette benzin, er aktivering af en signalvej. I faglige ord kalder vi det JAK/STAT-vejen.
Vi publicerede om betydningen af JAK/STAT for leukæmi ved Downs syndrom. Så fandt andre grupper JAK/STAT-mutation også hos børn og voksne med leukæmi, som ikke har Downs syndrom. Vi fandt også denne mutation.
Ved Downs syndrom har 60 eller 70% af alle tilfælde af akut lymfatisk leukæmi denne mutation. ALL er akut lymfatisk leukæmi.
Der er børn, voksne og unge uden Downs syndrom, som har akut lymfatisk leukæmi. De har JAK/STAT-mutationsfrekvens mellem 5 til 15%. Men det er den samme leukæmi, og det er en meget aggressiv type leukæmi.
Jeg sagde tidligere, at vi nu er i en meget god æra i behandlingen af leukæmi, fordi vi kurerer de fleste leukæmipatienter. Vi vil kurere alle patienter med akut lymfatisk leukæmi.
Derfor må vi fokusere på højrisiko-leukæmi. Subtypen af disse leukæmier, som vi identificerede ved Downs syndrom, er en højrisiko-leukæmisubtype.
Derfor er der bestræbelser på at udvikle specifikke hæmmere af denne kræftfremkaldende vej. En af disse hæmmere er i øjeblikket i et klinisk forsøg i USA i Children Oncology Group.
Jeg tror, at de har mere end 100 eller 200 forskellige hospitaler, der deltager i dette kliniske forsøg. Det er meget vigtigt på dette stadie.
Et barn kan have en akut lymfatisk leukæmi. Så skal denne patient inddrages i et klinisk forsøg, fordi vi virkelig ikke ved, om denne behandling vil virke.
Vi oplever ofte, at kræftceller er meget snedige. Jeg sammenligner det altid med politifolk og tyve. Du lukker døren, og de kommer ind gennem vinduet.
Vi ved ikke, om en ny kræftterapi mod leukæmi vil hjælpe. Men jeg er meget opmuntret.
Vi lavede vores opdagelser i 2008. Omkring 9 år senere har der allerede været kliniske forsøg med hæmmere mod denne akutte lymfatiske leukæmibehandling. Det er meget følelsesmæssigt spændende!