Valg af den rette behandling på det rette tidspunkt for børn med inflammatorisk tarmsygdom

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Behandlingsudfordringen ved pædiatrisk IBD
• Det rette tidspunkt: Tidlig effektiv terapi
• Behandling af en progressiv sygdom
• Problemet med step-up-terapi
• Fordele ved tidlig terapi ved Crohn's sygdom
• Fordele ved tidlig terapi ved colitis ulcerosa
• Debat om definitionen af "tidlig"
• Den rette patient: Forudsigelse af sygdomsforløb
• Kliniske faktorer der påvirker prognosen
• Klinisk tilgængelige proteinmarkører
• Fremtidige prædiktive biomarkører
• Den rette medicin: Sekvensering og behandlingsvalg
• Valg af førstelinjeterapi
• Betyder behandlingsrækkefølgen noget?
• Kombinationsterapitilgange
• Konklusion og anbefalinger
• Kildeinformation

Introduktion: Behandlingsudfordringen ved pædiatrisk IBD

På trods af flere behandlingsmuligheder end nogensinde før, står inflammatorisk tarmsygdom (IBD) over for en betydelig behandlingsloft. I kliniske forsøg overskrider respons på terapi typisk ikke 30% af patienterne. Mange patienter finder først den rette behandling efter fiasko med flere mediciner, hvilket kan være invalidiserende, psykisk belastende og forårsage permanent skade på tarmvæggen.

Løsningen på dette problem ligger i præcisionsmedicin - valg af den rette patient, den rette terapi, det rette tidspunkt, den rette dosis og den rette monitoreringsstrategi. Denne artikel fokuserer på den kritiske proces med at parre den rette patient med den rette terapi på det rette tidspunkt, med særlig opmærksomhed på pædiatrisk IBD, hvor specifikke data ofte mangler i forhold til voksentstudier.

Det rette tidspunkt: Tidlig effektiv terapi

Tidspunktet for behandlingsstart spiller en afgørende rolle i effektiv håndtering af IBD. Tilgangen har skiftet fra traditionel "step-up"-terapi (start med mindre effektive medicin først) til "tidlig effektiv" terapi (brug af stærkere behandlinger fra starten for relevante patienter).

Behandling af en progressiv sygdom

IBD, som omfatter Crohn's sygdom og colitis ulcerosa, er en progressiv kronisk sygdom, der forårsager irreversibel tarmvægsskade. Nuværende behandlinger fokuserer på at reducere inflammation, men kan ikke vende eksisterende skade på tarmvæggen. Denne naturlige progression fører ofte til komplikationer, der kræver kirurgi.

Ved Crohn's sygdom er fibrose (dannelse af arvæv) en velkendt komplikation, der fører til strikturer (forsnævringer), der påvirker en tredjedel af patienterne på et tidspunkt. Pædiatrisk debut af Crohn's sygdom har typisk en mere alvorlig fenotype end voksendebut, hvilket antyder, at børn kan have endnu større gavn af tidlig aggressiv terapi for at forebygge skader fra kronisk inflammation over deres længere sygdomsvarighed.

Colitis ulcerosa er først for nylig anerkendt som progressiv. Over halvdelen af CU-patienter vil opleve sygdomsudvidelse, og en lille andel udvikler kolon fibrotiske strikturer. Sygdomsvarighed, sværhedsgrad og aktivitet er alle associeret med øget risiko for kolorektal cancer.

Problemet med step-up-terapi

Historisk set blev IBD behandlet med "step-up"-terapi, der krævede fiasko med mindre effektive mediciner som mesalamin og thiopuriner før start på biologika, selv for patienter med moderat til svær sygdom. Evidens viser nu, at denne tilgang får patienter til at gå glip af et vigtigt "mulighedsvindue" for permanent at ændre deres sygdomsforløb ved hurtigt at kontrollere inflammation.

På trods af denne forståelse forbliver step-up-terapi almindelig. Et stort amerikansk claims-databasestudie (28.119 CU-patienter og 16.260 CD-patienter) fra 2008-2016 fandt, at mindre end 1% af CU-patienterne og mindre end 5% af CD-patienterne modtog førstelinjebiologika. I stedet startede 61% af CU-patienterne på 5-aminosalicylsyre-monoterapi, og 42% af CD-patienterne startede på kortikosteroid-monoterapi.

Forsikringsselskaber pålægger ofte step-terapi mod behandlernes anbefaling. En Crohn's and Colitis Foundation-undersøgelse fra 2016 fandt, at 40% af patienterne blev tvunget af deres forsikringsselskab til at følge step-terapi mod deres behandlers anbefaling.

Fordele ved tidlig terapi ved Crohn's sygdom

Flere studier demonstrerer klare fordele ved tidlig effektiv terapi for Crohn's sygdom:

• PRECiSE 2-studiet: Patienter behandlet inden for et år efter diagnose havde 90% responsrate versus 57% for dem diagnosticeret 5+ år tidligere
• CHARM-forsøget: Patienter med sygdomsvarighed under 2 år havde 43% remissionsrate versus 30% (2-5 år) og 28% (>5 år)
• CALM-forsøget: Tidligt diagnosticerede patienter, der opnåede dyb remission, havde 81% reduktion i uønskede hændelser efter 3 år
• VICTORY-konsortiet: CD-patienter med sygdomsvarighed ≤2 år havde forbedret respons på vedolizumab
• LOVE-CD-studiet: Tidlige CD-patienter (<2 år) viste signifikant bedre endoskopisk remission (45% vs 15%) og kombineret steroidfri klinisk remission med endoskopisk remission (47% vs 16%) med vedolizumab

Prospektive randomiserede kontrollerede forsøg understøtter også tidlig terapi. Et forsøg randomiserede nydiagnosticerede CD-patienter til enten tidlig kombinationsterapi (infliximab + thiopurin) eller thiopurin alene. Tidlig infliximab-terapi førte til, at 62% opnåede klinisk remission efter 1 år versus 42% på thiopurin alene.

REACT-1 cluster RCT (n=1.982) viste, at accelereret step-up-terapi reducerede alvorlige komplikationer og behov for hospitalsindlæggelse eller kirurgi.

Pædiatriske specifikke data understøtter stærkt tidlig biologisk terapi:

• RISK-kohorten (n=1.813): Tidlig anti-TNF-behandling var overlegen tidlig immunmodulatorbehandling for at opnå remission efter 1 år (85,3% vs 60,3%; Relativ Risiko: 1,41)
• Sydkoreansk studie (n=31): Recidivrater forbedret med infliximab startet lige efter diagnose versus efter fiasko med konventionel terapi (21% forbedring i recidivfrie rater efter 3 år)
• Europæisk multicentertrial (n=100): Førstelinje infliximab forbedrede korttids endoskopisk remission efter 10 uger (59% vs 17%), langtids remission uden eskalering efter 52 uger (41% vs 15%) og vækstudfald

Fordele ved tidlig terapi ved colitis ulcerosa

I modsætning til Crohn's sygdom understøtter data ikke overbevisende tidlig effektiv terapi for colitis ulcerosa:

• Murthy et al studie (n=213): Længere sygdomsvarighed var associeret med højere 1-års steroidfri remission (justeret OR=2,1 pr. 10-års stigning) og lavere kolektomirisiko (justeret HR=0,49 pr. 10-års stigning)
• Mandel et al studie (n=42): Ingen fordel af tidlig anti-TNF-exponering (inden for 3 år fra diagnose)
• VICTORY-konsortiet: Ingen forbedring i vedolizumab-respons hos CU-patienter med kortere sygdomsvarigheder
• LOVE-UC Studiet: Ingen forskel i remissionsrater ved uge 26 mellem tidlige (<4 år) og sene (>4 år) CU-patienter (49% vs 43%)

Pædiatriske data er næsten ikke-eksisterende om dette emne. Et studie af 121 børn med CU sammenlignede udfald med tidlig versus sen azathioprin-initiering og fandt ingen forskelle i kirurgirater, hospitalsindlæggelser, behandlingseskalering, sygdomsudvidelse eller akutte svære kolitisepisoder.

Den tilgængelige litteratur er retrospektiv og primært voksen, men viser konsekvent ingen klar fordel for tidlig terapi ved CU. Et aktivt europæisk prospektivt forsøg (SPRINT) sigter mod at undersøge tidlig terapifordele ved voksen CU, men pædiatriske forsøg forbliver nødvendige.

Debat om definitionen af "tidlig"

Der forbliver uenighed om, hvad der udgør "tidlig" IBD. Nogle eksperter foreslår 2 år fra diagnose, men dette adskiller sig fra andre sygdomme som reumatoid arthritis, hvor meget kortere intervaller (3 måneder) beskrives. De lange forsinkelser i IBD-diagnose komplicerer yderligere denne definition, da 2 år efter diagnose kan oversættes til 5 år efter sygdomsstart.

Den rette patient: Forudsigelse af sygdomsforløb

For at parre den rette terapi med den rette patient umiddelbart er definition af patientens prognose afgørende. Nuværende praksis kombinerer kliniske faktorer med traditionelle laboratoriemarkører, med vækst i forskning, der udvider disse prognostiske værktøjer.

Kliniske faktorer der påvirker prognosen

I pædiatri er yngre alder ved diagnose associeret med øget risiko for recidiver og tilbagefald i både CU og CD. Sygdomslokation/omfang påvirker også udfald:

• Crohn's sygdom: Perianal, ileokolon og øvre tract sygdomsfenotyper associerer med mere alvorlige forløb
• Colitis ulcerosa: Ekstensiv kolitis bærer højere kolektomirisiko
• Progressiv sygdom (komplikationer i CD, udvidelse i CU) forudsiger negative udfald

Ekstraintestinale manifestationer (EIM) og samtidige immunmedierede inflammatoriske sygdomme (IMID) indikerer også dårligere prognose. En systematisk gennemgang af 93 studier fandt patienter med IBD og en anden IMID havde højere risiko for ekstensiv kolitis/pankolitis (RR 1,38) og IBD-relaterede operationer (RR 1,17). Et andet studie fandt præ-eksisterende IMID var en dårlig prognostisk faktor (OR 3,71 for kirurgirisko).

Klinisk tilgængelige proteinmarkører

To klassiske IBD-markører er C-reaktivt protein (CRP) og fækal calprotectin (FC). Mens de primært er markører for sygdomsaktivitet, relaterer de også til sygdomsprognose:

• CRP-forhøjelser associerer med øget behov for kirurgi i både CD og CU, selv under klinisk remission i CD
• Fækal calprotectin forbedrer CRP's begrænsninger for detektion af intestinal inflammation
• Serielle FC-målinger kan forudsige sygdomsprogression/recidiv

Serologiske respons på enteriske patogener og autoantigener viser også prædiktiv værdi:

• Anti-Saccharomyces cerevisiae antistof (ASCA)
• Antistof mod flagellin (CBir1)
• Granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GMCSF) autoantistoffer
• Perinukleært antineutrofil antistof (pANCA)

I et stort prospektivt pædiatrisk CD-studie associerede positivitet for flere antimikrobielle antigener med hurtigere progression til kompliceret sygdom. Høj GMCSF autoantistof-ekspression associerer med kompliceret CD, og disse antistoffer kan stige før sygdomsdiagnose.

Fremtidige prædiktive biomarkører

Adskillige prædiktive markører er under udvikling på tværs af forskellige 'omik-felter:

• RISK-kohorten (pædiatrisk CD): Identificeret transkriptomisk signatur i ekstracellulært matrixvæv, der forudsiger strikturering inden for 3 år
• PROTECT-kohorten (pædiatrisk UC): Identificerede to prædiktive gensignaturer for sygdomsalvor og terapeutisk respons
• Valideret blodprøve (validated blood test): CD8+ T-celle gensignaturprofilering kategoriserer patienter i lav- og højrisikogrupper (bemærk: brug af steroider kan påvirke resultaterne)

Genomiske undersøgelser har identificeret fire loci forbundet med prognose, adskilt fra susceptibilitetsloci. Polygene risikoscorer og NOD2-polymorfier er blevet undersøgt, men ingen af dem viste sammenhæng med strikturerende eller fisteldannende forløb i pædiatrisk CD i RISK-kohorten.

Mikrobiom-, metabolom- og glykomsignaturer udvikles til prognostisk brug. Netværksbaserede metoder kan integrere multi-omiske data for at identificere personificerede sygdomssubtyper og ideelle behandlinger.

Den Rette Medicin: Sekvensering og Behandlingsvalg

Datadrevne beslutninger om førstelinjebehandling har historisk været vanskelige på grund af mangel på head-to-head sammenlignende studier, men dette er ved at ændre sig.

Valg af Førstelinjebehandling

Nylige head-to-head studier giver værdifulde sammenligningsdata:

• VARSITY-studiet (n=769 UC-patienter): Vedolizumab viste overlegne 1-års resultater versus adalimumab (klinisk remission: 39% vs 23%; endoskopisk forbedring: 40% vs 28%)
• SEAVUE-studiet (n=386 CD-patienter): Ingen signifikante forskelle mellem ustekinumab og adalimumab, men tendens til forbedret endoskopisk respons med ustekinumab
• Andre nylige studier: Ingen signifikante forskelle mellem etrolizumab og infliximab, eller mellem adalimumab og komparatorer
• Guselkumab vs ustekinumab: IL-23-hæmmer sammenlignet med IL-12/23-hæmmer viste ingen signifikante forskelle, muligvis på grund af statistisk styrke

Betyder Behandlingsrækkefølgen Noget?

Efterhånden som nye behandlinger tilføjes mulighederne for IBD-behandling, bliver forståelsen af betydningen af behandlingssekvens stadig vigtigere. Respons på førstelinjebehandling forbliver relativt lav – cirka en tredjedel af patienterne forbliver på deres førstelinjebiologikum under opfølgning, mens to tredjedele skifter til en anden behandling.

Det meste data om nyere behandlinger undersøger deres effekt efter anti-TNF-fiasko. Anden- og tredjelinjebehandlinger viser almindeligvis nedsat effektivitet, hvilket understreger vigtigheden af valget af førstelinjebehandling.

Studier, der undersøger vedolizumab og ustekinumab efter anti-TNF-fiasko, viser blandede resultater:

• To studier støttede overlegenhed af ustekinumab over vedolizumab efter anti-TNF-fiasko
• Et studie rapporterede ingen signifikant forskel, når de anvendes som tredjelinje efter anti-TNF og derefter enten vedolizumab eller ustekinumab

Anti-IL23-lægemidler (risankizumab, mirikizumab, guselkumab) ser ikke ud til at have nedsat effektivitet efter tidligere biologisk fiasko. Anti-TNF-nonrespondere viser opregulering af IL23p19, IL23R og IL17A, hvilket antyder en biologisk forklaring på disse observationer.

Børn med tidlig CD viser signifikant højere niveauer af IL12p40 og IL12Rb2 messenger RNA og INF-g produktion af T-celler sammenlignet med sen CD, hvilket antyder, at IL-12 kan være en vigtig pathway i tidlig sygdom og anti-TNF-refraktær sygdom.

JAK-hæmmere (tofacitinib, upadacitinib) opretholder effektivitet efter biologisk fiasko, muligvis på grund af forskellige clearance-mekanismer end biologiske terapier. Andre små molekyler (S1P-receptormodulatorer) klarer sig dog ikke lige så godt efter flere biologiske fiaskoer.

Kombinationsbehandlingsstrategier

Rational tidlig anvendelse af kombinationsbehandlinger kan forbedre respons- og remissionsrater ved at målrette komplementære biologiske pathways. SONIC-studiet beskriver berømt overlegenheden af thiopurin + anti-TNF-kombination, selvom dette er faldet i unåde, da optimeret monoterapi muliggør undgåelse af thiopurinbivirkninger.

Der findes observationsdata om andre kombinationsstrategier hos både voksne og børn. VEGA-studiet (n=214) sammenlignede golimumab + guselkumab-kombination med monoterapi for moderat til svær UC. Endoskopisk forbedring var mere sandsynlig med kombinationsbehandling uden højere bivirkningsrater. EXPLORER-studiet undersøgte vedolizumab + adalimumab + methotrexat-kombination.

Konklusion og Anbefalinger

Evidensen støtter stærkt tidlig effektiv behandling for pædiatrisk Crohn's sygdom, hvor flere studier viser signifikant forbedrede resultater inklusive højere remissionsrater (85,3% vs 60,3% med konventionel behandling), bedre vækst og reducerede komplikationer. Fordelene synes mindre tydelige for colitis ulcerosa, hvor data ikke overbevisende støtter tidlig aggressiv behandling.

At forudsige, hvilke patienter der har brug for tidlig aggressiv behandling, involverer vurdering af kliniske faktorer (alder ved diagnose, sygdomslokalisering, ekstraintestinale manifestationer) og tilgængelige biomarkører (CRP, fækal calprotectin, serologiske markører). Fremadskridende 'omik-teknologier lover forbedrede prognostiske evner.

Behandlingssekvensering betyder noget, hvor valget af førstelinjebehandling er særlig vigtigt, da efterfølgende behandlinger ofte viser reduceret effektivitet. Head-to-head studier giver i stigende grad data til at informere disse beslutninger, selvom der er behov for mere pædiatrisk-specifik forskning.

For familier, der navigerer i beslutninger om pædiatrisk IBD-behandling, understreger denne forskning:

1. Tidlig vurdering af sygdomsalvor og prognose er afgørende
2. Crohn's sygdom drager ofte fordel af tidligere biologisk behandling
3. Forsikringsmæssige barrierer for passende behandling forbliver en betydelig udfordring
4. Beslutninger om behandlingssekvensering bør overveje langsigtede resultater
5. Løbende monitorering og justering af behandling er essentielt

Kildeinformation

Originalartikel: "Choosing the Right Therapy at the Right Time for Pediatric Inflammatory Bowel Disease: Does Sequence Matter" af Elizabeth A. Spencer, MD, MSc

Publikation: Gastroenterology Clinics of North America, Bind 52, 2023, Sider 517-534

Bemærk: Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning og bevarer det fulde indhold og data fra den originale videnskabelige publikation, mens den gør det tilgængeligt for patienter og familier berørt af inflammatorisk tarmsygdom.