Fremskridt inden for immunterapi ved MSI-høj tyktarmskræft: Keytruda og præcisionsbehandling

Spring til afsnit

• Hvorfor MSI-høje tumorer reagerer bedre på immunterapi
• Når kemoterapi fejler ved MSI-høj tyktarmskræft
• Keytruda og andre immune checkpoint-hæmmere
• Hvordan tyktarmskræftens placering forudsiger MSI-status
• Fremtiden for DNA-methylering og microRNA-testning
• Personliggørelse af tyktarmskræftbehandling
• Fuld transskription

Hvorfor MSI-høje tumorer reagerer bedre på immunterapi

Dr. C. Richard Boland, MD, forklarer, at tyktarmskræft med mikrosatellitinstabilitet (MSI) har to afgørende egenskaber: de følger ofte et mindre aggressivt forløb, men modstår paradoksalt nok standard kemoterapi. "Disse patienter havde større sandsynlighed for at overleve deres kræft, men mindre sandsynlighed for at reagere på traditionel behandling," siger dr. Boland. Nylige gennembrud viser, at MSI-høje tumorer har dramatisk respons på immune checkpoint-hæmmere som Keytruda (pembrolizumab), hvilket gør MSI-testning essentiel før behandlingsplanlægning.

Når kemoterapi fejler ved MSI-høj tyktarmskræft

Historisk set fik alle patienter med stadium 3-tyktarmskræft kemoterapi, på trods af varierende respons. "De fleste stadium 3-patienter opnåede ikke en markant tumorreduktion, men alle udsattes for kemoterapiens bivirkninger," bemærker dr. C. Richard Boland, MD. MSI-testning kan nu identificere patienter, der får minimal gevinst af cytotoksiske lægemidler. Dr. Boland understreger: "Nogle patienter får alle bivirkningerne uden terapeutisk effekt, hvis de har MSI-høje tumorer." Dette viser vigtigheden af biomarkørtestning før behandlingsstart.

Keytruda og andre immune checkpoint-hæmmere

Immunterapilægemidler som Keytruda (pembrolizumab), Yervoy (ipilimumab) og Opdivo (nivolumab) repræsenterer et paradigmskifte for MSI-høj tyktarmskræft. "Dette er 'det helt nye' inden for tyktarmskræftbehandling," siger dr. Boland. I modsætning til kemoterapi, der angriber kræftceller direkte, fjerner checkpoint-hæmmere bremser på immunsystemet, så kroppen bedre kan genkende og ødelægge MSI-høje tumorer. Kliniske studier viser signifikant bedre resultater med disse målrettede terapier sammenlignet med traditionelle tilgange.

Hvordan tyktarmskræftens placering forudsiger MSI-status

Tumorplacering giver vigtige spor om genetiske markører. Dr. C. Richard Boland, MD, forklarer: "90% af sporadiske MSI-høje tumorer og to tredjedele af Lynch-syndrom-kræft forekommer i den proximale colon." Dette anatomiske mønster hjælper klinikere med at prioritere testning. "Enhver kræft i den proximale colon bør udløse en MSI-vurdering," anbefaler dr. Boland. Den stærke sammenhæng mellem højresidede tumorer og MSI-status muliggør en mere effektiv implementering af præcisionsmedicin i klinisk praksis.

Fremtiden for DNA-methylering og microRNA-testning

Mens MSI-testning i øjeblikket vejleder immunoterapibeslutninger, forventer dr. Boland bredere molekylær profilering. "Vi går ind i en æra med DNA-methyleringssignaturer og microRNA-analyse," forklarer han. Disse avancerede tests vil bedre forudsige respons på specifik kemoterapi og målrettede lægemidler ud over immunterapi. Dr. Boland forudser, at omfattende tumorprofilering bliver standard: "Vi vil matche genetiske signaturer med optimale behandlinger, efterhånden som præcisionsmedicinen udvikler sig."

Personliggørelse af tyktarmskræftbehandling

Dr. C. Richard Boland, MD, understreger vigtigheden af skræddersyede behandlingsstrategier. "Målet er at identificere, hvem der drager fordel af kemoterapi versus immunterapi," siger han. For MSI-høje patienter giver checkpoint-hæmmere ofte bedre resultater med færre bivirkninger end traditionelle behandlinger. Dr. Boland konkluderer: "Ved at matche tumorbiologi med målrettede terapier realiserer vi ægte personliggjort medicin i tyktarmskræftbehandling." Denne tilgang minimerer unødig toksicitet og maksimerer terapeutisk effekt for hver patient.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Tyktarms- og endetarmskræftbehandling med immune checkpoint-hæmmere. Hvordan udvælges patienter til kræftimmunterapi? Immune checkpoint-hæmmere i tyktarmskræftbehandling: Keytruda (pembrolizumab), Yervoy (ipilimumab), Opdivo (nivolumab), Ofatumumab (Arzerra).

Dr. C. Boland, MD: Tyktarmskræfttumorer med mikrosatellitinstabilitet havde et bedre naturligt forløb. Der var to modstridende fænomener. Patienter med tyktarmskræft med mikrosatellitinstabilitet havde større sandsynlighed for at overleve deres kræft. Men vi kunne ikke hjælpe disse patienter ved at behandle dem med standard kemoterapi.

Dr. C. Boland, MD: Det var første skridt mod personliggjort medicin. Nu bliver det muligt – vi er stadig i startfasen – at vurdere DNA-methyleringssignaturer og microRNA-signaturer i tumorer, som vil hjælpe os med at vide, hvilken kemoterapi der sandsynligvis virker, og hvilken der ikke gør. Med tiden vil vi matche tumorers genetiske signaturer med specifikke behandlinger.

Dr. C. Boland, MD: Lige nu har vi kun medicin rettet mod EGF-receptoramplifikation. Det giver kun en beskeden forbedring i tyktarmskræftbehandling. Men det sidste år viste det sig, at tyktarmskræfttumorer med mikrosatellitinstabilitet med stor sandsynlighed har en meget stærk respons på immune checkpoint-hæmmere.

Dr. C. Boland, MD: Så stille og roligt vokser vores viden. Mikrosatellitinstabilitet som tumormarkør har fungeret som et fyrtårn i præcisionsmedicin for tyktarmskræft. Det ser ud til, at patienter med tyktarmskræfttumorer med mikrosatellitinstabilitet ikke drager fordel af traditionel cytotoksisk kemoterapi. Men de kan få stor gavn af immune checkpoint-hæmmere.

Dr. C. Boland, MD: De er "det helt nye" inden for tyktarmskræftbehandling. Det er vigtigt at understrege, at nogle patienter med tyktarmskræft får alle bivirkningerne af kemoterapi uden den tilsvarende terapeutiske effekt, hvis de har mikrosatellitinstabilitet.

Dr. C. Boland, MD: På den anden side blev immune checkpoint-hæmmere allerede brugt til andre kræfttyper. Nu ved vi, at ved at teste for mikrosatellitinstabilitet, kan vi afgøre, om immune checkpoint-hæmmere kan hjælpe denne gruppe af tyktarmskræftpatienter.

Dr. Anton Titov, MD: Korrekt.

Dr. C. Boland, MD: Historisk set vidste onkologer, at hvis de behandlede en population af patienter med stadium 3-tyktarmskræft, ville disse patienter have bedre overlevelse. De vidste, at de fleste stadium 3-patienter ikke fik en dramatisk tumorrespons. Alligevel blev alle patienter behandlet, og alle udsattes for kemoterapiens bivirkninger.

Dr. C. Boland, MD: Nu, hvis vi kan udvælge dem, der reagerer på kemoterapi, og give dem kemoterapi, og fjerne dem, der ikke reagerer, for at finde den rette behandling til dem – så vil vi virkelig kunne udnytte ideen om præcisionsterapi og personliggjort medicin.

Dr. Anton Titov, MD: Også et sidste punkt om mikrosatellitinstabilitet – er det forbundet med placeringen af tyktarmskræfttumoren?

Dr. C. Boland, MD: Ja. Mikrosatellitinstabilitet forekommer i stort set alle Lynch-syndrom-tumorer. To tredjedele af Lynch-syndrom-tyktarmskræfttumorer er i den proximale colon. Interessant nok er 90% af tumorer med forøget methylering af MLH1-genet og erhvervet mikrosatellitinstabilitet – ikke arvelige tyktarmskræfttumorer – også placeret i den proximale colon.

Dr. C. Boland, MD: Så hver gang du ser en tyktarmskræft i den proximale colon, bør du overveje at kontrollere for mikrosatellitinstabilitet, fordi du så kan overveje en mere specifik behandling. Mikrosatellitinstabilitet er en tumormarkør, der hænger sammen med tyktarmskræftens placering.

Dr. Anton Titov, MD: Men det omvendte er også sandt – tumorplacering kan advare lægen om, hvilken type tumormarkør der skal kigges efter, fordi mikrosatellitinstabilitet påvirker valget af kemoterapi, der sandsynligvis vil hjælpe patienten.

Dr. C. Boland, MD: Præcis, ja!