Omfattende guide til brystkræftrisikogener: Hvad 113.000 kvinder lærte os

Indholdsfortegnelse

• Baggrund: Hvorfor denne forskning er vigtig
• Undersøgelsesmetoder: Sådan blev denne massive forskning gennemført
• Vigtigste resultater: Detaljerede fund med alle tal
• Kliniske implikationer: Hvad dette betyder for patienter
• Begrænsninger: Hvad undersøgelsen ikke kunne bevise
• Anbefalinger: Handlingsorienteret rådgivning til patienter
• Kildeinformation

Baggrund: Hvorfor denne forskning er vigtig

Genetisk testning for kræftmodtagelighed er blevet en standarddel af den medicinske behandling, især for patienter med stærk familiehistorie for kræft. Indtil for nylig fokuserede testningen på et begrænset antal gener kendt for at bære høj kræftrisiko. Med fremskridt inden for DNA-sekventeringsteknologi er det imidlertid blevet mere overkommeligt og tilgængeligt at teste større panel af gener.

Problemet er, at for mange gener inkluderet på disse kommercielle testpaneler er beviserne for deres sammenhæng med brystkræftrisiko svage. Præcise risikovurderinger er ofte ikke tilgængelige, og pålidelig information om, hvordan disse risici kan variere for forskellige brystkræftsubtyper, mangler. Dette skaber udfordringer for både læger og patienter ved fortolkning af genetiske testresultater og beslutninger om forebyggelse og screening.

Denne undersøgelse havde til formål at løse dette problem ved at gennemføre den mest omfattende analyse til dato af 34 potentielle brystkræftmodtagelighedsgener. Ved at analysere genetiske data fra over 113.000 kvinder forsøgte forskerne at fastslå, hvilke gener der reelt øger brystkræftrisikoen og hvor meget, hvilket giver højt fornøden klarhed for patienter og sundhedspersonale.

Undersøgelsesmetoder: Sådan blev denne massive forskning gennemført

Forskere analyserede data fra 44 forskellige undersøgelser, der deltog i Breast Cancer Association Consortium (BCAC). Undersøgelsen inkluderede genetisk information fra 60.466 kvinder med brystkræft og 53.461 raske kontrolpersoner, hvilket gør den til en af de største genetiske undersøgelser af brystkræft nogensinde gennemført.

Forskerteamet undersøgte et panel på 34 gener, der enten er kendt eller mistænkt for at være associeret med brystkræftrisiko, herunder gener, der almindeligvis inkluderes på kommercielle genetiske testpaneler. De udførte avanceret DNA-sekventering på alle prøver og implementerede strenge kvalitetskontrollforanstaltninger for at sikre nøjagtige resultater.

Tredive undersøgelser var befolkningsbaserede, hvilket betyder, at de ikke udvalgte deltagere baseret på familiehistorie, mens 14 undersøgelser specifikt overprøvede patienter med familiehistorie for brystkræft. Denne tilgang tillod forskerne både at påvise associationer og opnå nøjagtige risikovurderinger, der gælder for den generelle befolkning.

Den statistiske analyse fokuserede på to hovedtyper af genetiske varianter: proteinafkortende varianter (som typisk fuldstændigt forstyrrer genfunktion) og sjældne missense-varianter (som ændrer, men ikke nødvendigvis fuldstændigt forstyrrer genfunktion). Forskere beregnede odds ratioer, konfidensintervaller og statistiske signifikansværdier for hvert gens association med brystkræftrisiko generelt og med specifikke tumorsubtyper.

Vigtigste resultater: Detaljerede fund med alle tal

Undersøgelsen producerede omfattende resultater om, hvilke gener der faktisk øger brystkræftrisikoen og hvor meget. Resultaterne giver afgørende information for patienter, der overvejer genetisk testning eller fortolker eksisterende testresultater.

Definitive højrisikogener

Forskere fandt overvældende bevis for, at proteinafkortende varianter i fem gener signifikant øger brystkræftrisikoen:

• BRCA1: 10,57 gange højere risiko (95% KI: 8,02-13,93, P = 1,1×10⁻⁶²)
• BRCA2: 5,85 gange højere risiko (95% KI: 4,85-7,06, P = 2,2×10⁻⁷⁵)
• PALB2: 5,02 gange højere risiko (95% KI: 3,73-6,76, P = 1,6×10⁻²⁶)
• CHEK2: 2,54 gange højere risiko (95% KI: 2,21-2,91, P = 3,1×10⁻³⁹)
• ATM: 2,10 gange højere risiko (95% KI: 1,71-2,57, P = 9,2×10⁻¹³)

Yderligere risikogener

Fire andre gener viste signifikante beviser for øget risiko med Bayesianske falsk-opdagelsessandsynligheder under 0,05:

• BARD1: 2,09 gange højere risiko (95% KI: 1,35-3,23, P = 0,00098)
• RAD51C: 1,93 gange højere risiko (95% KI: 1,20-3,11, P = 0,0070)
• RAD51D: 1,80 gange højere risiko (95% KI: 1,11-2,93, P = 0,018)
• TP53: 3,06 gange højere risiko (95% KI: 0,63-14,91, P = 0,17)

Gener uden signifikant risikoassociation

For 19 af de resterende 25 gener var den øvre grænse for 95% konfidensintervallet for odds ratio under 2,0, hvilket betyder, at de ikke synes at give moderat eller høj risiko. Disse inkluderer gener som ABRAXAS1, AKT1, BRIP1, CDH1 og andre, der undertiden optræder på kommercielle paneler på trods af manglende stærke beviser for brystkræftrisikoassociation.

Subtype-specifikke risici

Undersøgelsen afslørede vigtige forskelle i risikomønstre for forskellige brystkræftsubtyper:

For ATM og CHEK2 var risicierne signifikant højere for østrogenreceptor (ER)-positiv brystkræft end for ER-negativ sygdom. ATM-varianter viste 2,33 gange højere risiko for ER-positiv kræft versus 1,01 gange for ER-negativ kræft. CHEK2-varianter viste 2,67 gange højere risiko for ER-positiv kræft versus 1,64 gange for ER-negativ kræft.

Derimod gav BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C og RAD51D-varianter højere risici for ER-negativ brystkræft. Tre af disse gener (BARD1, BRCA1 og BRCA2) viste særligt stærke associationer med trippelnegativ brystkræft, den mest aggressive subtype.

Aldersrelaterede risikoændringer

Forskningen fandt, at risicierne faldt signifikant med stigende alder for seks gener: BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, PTEN og TP53. Dette vigtige fund antyder, at risikoen fra disse gener er højest i yngre aldre og aftager, efterhånden som kvinder bliver ældre.

Absolutte risikoberegninger

Ved at kombinere undersøgelsens odds ratioer med populationsincidensdata beregnede forskerne absolutte livstidsrisici:

• BRCA1, BRCA2 og PALB2-bærere overskred 30% livstidsrisiko (høj risikotærskel)
• ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C og RAD51D-bærere havde 17-30% livstidsrisiko (moderat risikoområde)

Missense-variantrisici

Undersøgelsen undersøgte også sjældne missense-varianter og fandt beviser for øget risiko for seks gener: CHEK2 (1,42 gange), ATM (1,06 gange), TP53 (1,10 gange), BRCA1 (1,11 gange), CDH1 (1,10 gange) og RECQL (1,12 gange). Vigtigt er, at da forskere specifikt kiggede på missense-varianter klassificeret som patogene ifølge kliniske retningslinjer, fandt de risici svarende til proteinafkortende varianter for BRCA1, BRCA2 og TP53.

Kliniske implikationer: Hvad dette betyder for patienter

Denne forskning giver afgørende vejledning for, hvilke gener der bør inkluderes på kliniske genetiske testpaneler til brystkræftrisikovurdering. Resultaterne hjælper med at skelne mellem gener med stærke beviser for risikoassociation og dem uden overbevisende beviser.

For patienter med varianter i de ni gener med stærke beviser (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D og TP53) giver disse resultater mere præcise risikovurderinger, der kan vejlede screeningsanbefalinger og forebyggende beslutninger. Den subtype-specifikke risikoinformation er særlig værdifuld, da den hjælper patienter med at forstå, hvilken type brystkræft de muligvis har risiko for at udvikle.

Den faldende risiko med alderen for flere gener har vigtige implikationer for screeningsplaner. Kvinder med varianter i disse gener kan drage fordel af mere intensiv screening i yngre aldre med mulig justering af screeningsintensiteten, efterhånden som de bliver ældre.

For patienter, der har gennemgået genetisk testning og modtaget resultater for gener, som denne undersøgelse fandt ikke associeret med signifikant brystkræftrisiko, kan disse resultater give beroligelse og forebygge unødvendig angst eller invasive forebyggende foranstaltninger.

Begrænsninger: Hvad undersøgelsen ikke kunne bevise

Selvom dette er en exceptionelt stor og omfattende undersøgelse, har den nogle begrænsninger. Forskningen fokuserede primært på proteinafkortende varianter og sjældne missense-varianter, men evaluerede ikke omfattende alle mulige typer af genetiske variationer, der kan påvirke brystkræftrisikoen.

Undersøgelsespopulationen var overvejende af europæisk og asiatisk afstamning, så resultaterne gælder muligvis ikke lige for kvinder af andre etniske baggrunde. Yderligere forskning er nødvendig for at forstå, hvordan disse genetiske risici kan variere på tværs af forskellige racer og etniske grupper.

Selvom undersøgelsen inkluderede over 113.000 kvinder, var antallet af bærere for nogle af de sjældnere gener og varianter stadig relativt små, hvilket førte til bredere konfidensintervaller i risikovurderingerne. Dette gælder især for TP53-genet, hvor konfidensintervallet var ret bredt (0,63-14,91).

Forskningen kunne heller ikke tage højde for alle mulige gen-gen-interaktioner eller hvordan disse genetiske risici kan interagere med miljøfaktorer, livsstilsvalg eller andre genetiske variationer ikke inkluderet i analysen.

Anbefalinger: Handlingsorienteret rådgivning til patienter

Baseret på disse resultater, her er hvad patienter bør vide om genetisk testning og brystkræftrisiko:

1. Hvis du overvejer genetisk testning, så sørg for, at panelet inkluderer de ni gener med stærke beviser (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D og TP53) og vær forsigtig med at lægge for meget vægt på resultater for andre gener uden stærke beviser for risikoassociation.
2. Hvis du har en variant i et højrisikogen (BRCA1, BRCA2 eller PALB2), så drøft med din læge om forstærket screening startende i yngre aldre, og overvej konsultation med en genetisk rådgiver for at drøfte forebyggende muligheder.
3. Hvis du har en variant i et moderat risikogen (ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C eller RAD51D), så drøft passende screeningsstrategier med din sundhedsudbyder, hvilket kan inkludere tidligere eller hyppigere mammografier eller bryst-MR.
4. Forstå dine subtype-specifikke risici - varianter i forskellige gener prædisponerer for forskellige typer brystkræft, hvilket kan påvirke screeningsmetoder og behandlingsovervejelser, hvis kræft udvikles.
5. Husk at risikoen aftager med alderen for flere gener, hvilket kan påvirke beslutninger om varigheden og intensiteten af screeningsregimer.
6. Hvis du har varianter i gener uden stærke beviser for brystkræftrisikoassociation, vær forsigtig med at træffe større medicinske beslutninger udelukkende baseret på disse resultater, og drøft dem med en genetisk fagperson.

Kildeinformation

Original artikel titel: Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women

Forfattere: Breast Cancer Association Consortium

Publicering: The New England Journal of Medicine, 20. januar 2021

DOI: 10.1056/NEJMoa1913948

Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning, der oprindeligt blev publiceret i The New England Journal of Medicine. Informationerne er omfattende oversat for at gøre komplekse genetiske begreber tilgængelige, samtidig med at alle videnskabelige detaljer, numeriske data og forskningsresultater bevares.