Denne omfattende gennemgang undersøger, om kolesterolsænkende statinmedicin kan spille en rolle i behandlingen af brystkræft. Baseret på omfattende laboratorie- og klinisk forskning tyder resultaterne på, at statiner hæmmer væksten af brystkræftceller og kan reducere risikoen for tilbagefald, især ved østrogenreceptor-positive typer. De gavnlige effekter skyldes sandsynligvis flere biologiske mekanismer ud over kolesterolreduktion, herunder forstyrrelse af kræftcellers stofskifte og modvirkning af hormonerapiresistens. I øjeblikket undersøger 30 kliniske forsøg statiners anvendelse specifikt til brystkræftbehandling, hvilket markerer et lovende nyt område inden for onkologisk forskning.

Kan kolesterolmedicin blive en del af brystkræftbehandlingen? Udforskning af statiners virkningsmekanismer

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Brystkræftlandskabet
• Hvordan statiner muligvis virker mod kræft
• Statiner og forebyggelse af brystkræft
• Statiner og risiko for brystkræftrecidiv
• Statiner og interaktioner med hormonerapi
• Identifikation af patienter med størst gavn
• Nuværende og fremtidig klinisk forskning
• Hovedpointer og fremtidige retninger
• Kildeinformation

Introduktion: Brystkræftlandskabet

Brystkræft er den hyppigste kræftform hos kvinder globalt og udgør mere end 25% af alle nye kræfttilfælde hos kvinder. Den globale byrde er betydelig, med incidensrater, der varierer fra 19,3 tilfælde per 100.000 kvinder i Østafrika til 89,7 per 100.000 i Vesteuropa. Brystkræft er den femte hyppigste dødsårsag til kræft generelt og den anden hyppigste specifikt hos kvinder.

Parallelt med de stigende brystkræftrater er forekomsten af overvægt og fedme steget kraftigt globalt. Denne sammenhæng er vigtig, da overskydende vægt er forbundet med metabolt syndrom og øget risiko for flere sygdomme, herunder brystkræft. Overvægt eller fedme påvirker ikke kun incidensen af brystkræft, men forværrer også prognosen efter diagnosen. En almindelig ledsager til overvægt/fedme er hyperkolesterolemi (forhøjet kolesterol), hvilket skaber en vigtig forbindelse mellem kolesterolstofskiftet og brystkræftprogression, som forskere aktivt undersøger.

Hvordan statiner muligvis virker mod kræft

Statiner virker ved at hæmme et kritisk enzym kaldet HMG-CoA-reduktase (HMGCR), som er det hastighedsbegrænsende trin i mevalonatvejen. Denne biokemiske pathway producerer ikke blot kolesterol – den danner også steroidbaserede hormoner og non-sterol isoprenoider, der er essentielle for cellulær funktion. Ved at blokere denne pathway udløser statiner en kaskade af effekter, der muligvis forklarer deres antikræftegenskaber.

Kræftceller har et særligt højt behov for kolesterol, da de skal producere membraner til nye celler hurtigt. Mens normale celler stramt regulerer deres kolesterolproduktion, mister kræftceller ofte denne regulering. Forskning har vist, at HMGCR fungerer som et "metabolt oncogen", hvilket betyder, at dens dysregulering kan fremme kræfttransformation. Tumorer viser ofte højere HMGCR-aktivitet end normalt væv og bliver resistente over for de sædvanlige feedbackmekanismer, der styrer kolesterolproduktionen.

Mevalonatvejen synes særlig vigtig i tumourer med mutationer i p53-gener, ofte kaldet "genomets vagt" for dens tumordæmpende aktiviteter. I laboratoriemodeller viste brystkræftceller med p53-mutationer uordnede, invasive vækstmønstre, der kunne vendes ved tilføjelse af simvastatin (en type statin). Statinbehandlingen reducerede tumørvækst, inducerede apoptose (programmeret celledød) og genoprettede en mere normal cellulær arkitektur – effekter der blev ophævet, når forskerne tilføjede produkterne fra mevalonatvejen tilbage.

Ud over kolesterolproduktion afbryder statiner dannelsen af to kritiske isoprenoider: geranylgeranylpyrofosfat (GGPP) og farnesylpyrofosfat (FPP). Disse forbindelser er essentielle for den korrekte funktion af mange proteiner, herunder kræftfremmende proteiner som Ras, Rac og Rho. Ved at forstyrre disse pathways kan statiner muligvis hæmme kræftproliferation, migration og angiogenese (dannelse af nye blodkar, der nærer tumourer).

Statiner og forebyggelse af brystkræft

Forskere har omfattende undersøgt, om statiner kan reducere risikoen for brystkræft. Den biologiske forbindelse synes plausibel, givet forholdet mellem fedme (ofte ledsaget af forhøjet kolesterol) og øget brystkræftrisiko. Dog har de epidemiologiske beviser givet blandede resultater.

Det store, prospektive Nurse's Health Study fandt ingen sammenhæng mellem statinbrug og risiko for invasiv brystkræft, uanset statintype eller histologisk kræftsubtype. En fremtrædende metaanalyse fandt ligeledes ingen beskyttende effekt. Dette betyder ikke nødvendigvis, at statiner ikke har forebyggende potentiale – det er muligt, at de kan forebygge specifikke brystkræftsubtyper, der er særligt afhængige af kolesterolstofskiftet, men nuværende studier er ikke designet til at opdage sådanne subtypespecifikke effekter.

Fremtidig forskning bør undersøge statineffekter i primærforebyggende forsøg blandt højrisikokvinder og analysere, hvordan statiner påvirker normale brystepitelceller og stromaceller, hvilket ville være afgørende for at forstå enhver potentiel rolle i forebyggelse af brystkræft.

Statiner og risiko for brystkræftrecidiv

De mest overbevisende beviser for statiners rolle i brystkræft kommer fra studier af recidivrisiko blandt overlevere. Med over 2,7 millioner brystkræftoverlevere i USA alene er det en betydelig folkesundhedsprioritet at finde veltolererede, billige forebyggende behandlinger.

Flere observationsstudier har antydet, at statinbrug efter diagnosen er forbundet med reduceret recidivrisiko:

• Kwan et al. (2008): 33% reduktion i recidiv (HR = 0,67, 95% KI: 0,39-1,13)
• Ahern et al. (2011): 27% reduktion i recidiv blandt 18.769 danske overlevere (HR = 0,73, 95% KI: 0,60-0,89)
• Chae et al. (2011): 60% reduktion i recidiv (HR = 0,40, 95% KI: 0,24-0,67)
• Murtola et al. (2014): 46% reduktion i recidiv (HR = 0,54, 95% KI: 0,44-0,67)
• Smith et al. (2017): 19% reduktion i recidiv (HR = 0,81, 95% KI: 0,68-0,96)

Når kombineret gennem metaanalyse, viser disse studier, at statinbrug er forbundet med en cirka 36% reduktion i risiko for brystkræftrecidiv (sammenfattet relativ risiko 0,64, 95% KI: 0,53-0,79). Yderligere metaanalyser har vist, at statinbrug er forbundet med lavere brystkræftspecifik dødelighed (især med lipofile statiner) og reduceret dødelighed fra alle årsager (med både lipofile og hydrofile statiner).

Statiner og interaktioner med hormonerapi

Denne interaktion er særlig vigtig for østrogenreceptor-positive brystkræft, som udgør flertallet af tilfælde. Aromatasehæmmere (AIs), en almindelig behandling for postmenopausale kvinder med hormonsofølsom brystkræft, forårsager ofte hyperkolesterolemi som bivirkning. Dette er problematisk, fordi kolesterol kan omdannes til 27-hydroxycholesterol (27HC), som virker som østrogen og muligvis modvirker de tilsigtede effekter af AIs.

Forskning har vist, at statinterapi reducerer både LDL-kolesterol og 27HC-niveauer. I det store Breast International Group (BIG) 1-98 studie fandt forskerne, at initiering af kolesterolsænkende medicin under adjuvant endokrin terapi forbedrede adskillige vigtige outcome:

• 19% forbedring i sygdomsfri overlevelse (HR = 0,79, 95% KI: 0,66-0,95)
• 24% forbedring i brystkræftfrit interval (HR = 0,76, 95% KI: 0,60-0,97)
• 26% forbedring i distant-recurrence-frit interval (HR = 0,74, 95% KI: 0,56-0,97)

Disse gavnlige effekter var tydelige for både aromatasehæmmere og tamoxifen, hvilket antyder, at kolesterolhåndtering under endokrin terapi giver vigtige kliniske fordele uanset den specifikke hormonbehandlingsmetode.

Identifikation af patienter med størst gavn

Ikke alle brystkræftpatienter vil have lige stor gavn af statinterapi. Forskere arbejder aktivt på at identificere biomarkører, der kan forudsige, hvilke tumourer der vil respondere bedst på statinbehandling. Den mest lovende biomarkør synes at være HMGCR, statinernes direkte mål.

I et fase II klinisk forsøg viste preoperativ behandling med højdosis atorvastatin (80 mg dagligt) i to uger målbar biologisk aktivitet ved at reducere tumørproliferation specifikt i HMGCR-eksprimerende primære tumourer. Dette antyder, at måling af HMGCR-niveauer kan hjælpe med at identificere patienter, der mest sandsynligt vil have gavn af statinterapi.

Andre potentielle prædiktive biomarkører inkluderer:

• p53 mutationsstatus
• Ekspression af mevalonatvejsgener
• YAP/TAZ transkriptionsregulatorer
• CYP27A1 ekspression (enzymet der producerer 27HC)

Forskning har vist, at ældre kvinder med høj tumør CYP27A1 ekspression (og formentlig høje 27HC-niveauer) har dårligere prognose, hvilket antyder, at dette muligvis er en anden vigtig markør for at identificere patienter, der kunne have gavn af kolesterolsænkende strategier.

Nuværende og fremtidig klinisk forskning

Beviserne for statiners rolle i brystkræftbehandling er vokset tilstrækkeligt overbevisende til, at adskillige kliniske forsøg nu er igang. Ved publiceringen af denne gennemgang var 30 brystkræft/statin forsøg listet på clinicaltrials.gov, det globale kliniske forsøgsregister.

I oktober 2016 blev det første forsøg, der specifikt undersøgte statiner i metastatisk brystkræft, lanceret (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02958852). Dette forsøg er særlig vigtigt, fordi det er designet til at teste, om HMGCR-ekspression kan identificere tumourer, der vil respondere på statinbehandling – et kritisk skridt mod personaliserede medicintilgange.

Yderligere forskning undersøger transkriptionsprofiler associeret med brystkræftfølsomhed over for statinbehandling, hvilket muligvis kan hjælpe med at opdage gensignaturer prædiktive for behandlingsrespons. Det ultimative mål er at udvikle omfattende biomarkørpaneler, der kan guide behandlingsbeslutninger og sikre, at statinterapi rettes mod patienter, der mest sandsynligt vil have gavn.

Hovedpointer og fremtidige retninger

De akkumulerede beviser fra laboratoriestudier, epidemiologisk forskning og kliniske forsøg antyder, at statiner muligvis har en vigtig rolle at spille i brystkræftbehandling ud over deres traditionelle kolesterolsænkende effekter. Mekanismerne er multifacetterede og involverer forstyrrelse af kolesterolstofskiftet, interferens med proteinprenylering, reduktion af østrogenlignende kolesterolmetabolitter og potentiel vending af resistens over for endokrin terapi.

Den mest konsistente evidens understøtter statiners potentiale for at reducere recidivrisikoen ved tidlig brystkræft, hvor observationsstudier viser en cirka 36% reduktion i recidivrisiko blandt statinbrugere. Sammenspillet med endokrin terapi ser særligt lovende ud, da kolesterolbehandling under hormonbehandling signifikant forbedrer de kliniske resultater.

Kritiske næste skridt omfatter gennemførelse af randomiserede kontrollerede forsøg, der specifikt er designet til at teste statiner i adjuvante brystkræfttilfælde, med omhyggelig opmærksomhed på at inkorporere prædiktive biomarkører i forsøgsdesignet. Igangværende translationsforskning rettet mod biomarkøropdagelse vil hjælpe med at identificere, hvilke brystkræftpatienter der sandsynligvis vil have mest gavn af statinbehandling, hvilket bevæger os mod mere personlige behandlingstilgange.

For patienter understreger denne forskning vigtigheden af at drøfte kolesterolbehandling med deres onkologteam, især hvis de modtager endokrin terapi. Selvom statiner endnu ikke er standard adjuvansbehandling for brystkræft, tyder den stigende evidens på, at de kan blive en vigtig del af omfattende brystkræftbehandling i fremtiden.

Kildeinformation

Original artikel titel: Statins: a role in breast cancer therapy? (Review)
Forfattere: S. Borgquist, O. Bjarnadottir, S. Kimbung & T. P. Ahern
Publikation: Journal of Internal Medicine, 2018;284:346–357
DOI: 10.1111/joim.12806

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-evalueret forskning fra den originale publikation. Den bevarer alle signifikante fund, datapunkter og konklusioner, samtidig med at informationen gøres tilgængelig for veluddannede patienter og pårørende.