Forståelse af COVID-19-kliniske forsøg: Remdesivir, interferon og nye behandlingsmuligheder

Spring til afsnit

• Lovende COVID-19-behandlinger
• Remdesivir kliniske forsøgsdata
• Tidspunkt for antiviral behandling
• Evidens for interferonbehandling
• Behandlinger med manglende evidens
• Fremtidige behandlingsretninger
• Fuld transskription

Lovende COVID-19-behandlinger

Dr. Stephen Evans, MD, gennemgår de mest lovende COVID-19-behandlinger, der undersøges i øjeblikket. Han påpeger, at selvom over 1500 kliniske forsøg er registreret, har kun få leveret afgørende resultater. Ifølge dr. Evans viser antivirale midler, der direkte målretter SARS-CoV-2-virussen, særligt potentiale. Disse inkluderer remdesivir og interferonbaserede behandlinger.

Dr. Evans understreger, at behandlinger falder i to hovedkategorier: nogle retter sig mod selve virussen, mens andre adresserer symptomerne fra infektionen. De mest lovende tilgange i øjeblikket involverer direkte antiviral virkning, men tidspunktet for indgivelse synes afgørende for effektiviteten.

Remdesivir kliniske forsøgsdata

Dr. Evans giver en detaljeret analyse af remdesivirs kliniske forsøgsresultater. Han omtaler forsøg i Kina, der blev afbrudt tidligt på grund af rekrutteringsproblemer. Det kinesiske forsøg offentliggjort i The Lancet havde utilstrækkelig statistisk styrke til at påvise signifikante forskelle i udfald.

Et større NIH-støttet forsøg, gennemført på tværs af flere lande, sammenlignede remdesivir med placebo. Dette forsøg viste forskelle i tid til bedring, mens dødelighedsforskellene var marginale. Disse data førte til FDAs nødbrugsgodkendelse af remdesivir. Dr. Evans bemærker dog, at virksomheden selv ikke har gennemført placebo-kontrollerede forsøg, men sammenlignede i stedet 5-dages og 10-dages behandlingsregimer.

Tidspunkt for antiviral behandling

Dr. Evans forklarer, hvorfor tidspunktet er afgørende for antivirale COVID-19-behandlinger. Viral belastning når sit maksimum omkring symptomdebut, hvilket betyder, at midler som remdesivir skal gives tidligt for at forhindre viral replikation.

Behandling givet for sent kan være ineffektiv, da virussen allerede har formeret sig betydeligt. Dette skaber udfordringer, da patienter typisk søger hjælp efter symptomerne er opstået. Subgruppeanalyser tyder på bedre udfald ved tidligere behandling, selvom disse sammenligninger ikke er randomiserede. Ideelt set skulle behandling gives før symptomdebut, men det kræver tidlige diagnostiske indikatorer.

Evidens for interferonbehandling

Dr. Evans drøfter evidensen for interferonbehandling mod COVID-19. Han henviser til et Hong Kong-forsøg, der kombinerede injicerbart interferon med to anti-HIV-midler. Undersøgelsen sammenlignede interferon plus HIV-midler med kun HIV-midler.

Forsøget viste en klar fordel i bedringstid, mens dødelighedsfordelene ikke var statistisk signifikante på grund af lille prøvestørrelse. Dr. Evans nævner også et britisk forsøg med inhaleret interferon beta, der leveres direkte til lungerne. Denne tilgang kunne give mere målrettet behandling med færre systemiske bivirkninger. Interferon er et af de få genanvendte midler med overbevisende evidens for COVID-19-behandling.

Behandlinger med manglende evidens

Dr. Evans afklarer, hvilke COVID-19-behandlinger der i øjeblikket mangler understøttende evidens. Hydroxychloroquin viser ingen dokumenteret fordel i randomiserede forsøg. Det samme gælder for azithromycin og kombinationen af disse midler.

De to anti-HIV-midler, testet i forskellige regimer, har heller ikke vist effekt mod COVID-19. Dr. Evans understreger, at selvom disse midler virker mod deres oprindelige indikationer, har de ikke vist fordele mod coronavirus. Han fremhæver vigtigheden af at stole på randomiserede forsøg snarere end anekdotiske rapporter.

Fremtidige behandlingsretninger

Dr. Evans drøfter potentielle fremtidige retninger for COVID-19-behandlingsforskning. Forskellige behandlinger kan være nyttige på forskellige sygdomsstadier: antivirale midler virker sandsynligvis bedst tidligt i forløbet.

Senere i sygdommen kan antikoagulationsmetoder muligvis adressere koagulationsforstyrrelser forårsaget af virusskader. Dr. Evans understreger dog, at randomiseret forsøgsevidens stadig mangler for disse tilgange. Han forventer, at andre antivirale midler end remdesivir og interferon kan dukke op, efterhånden som flere forsøgsresultater bliver tilgængelige. Lægeverdenen fortsætter søgningen efter effektive behandlinger rettet mod både virussen og dens komplikationer.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Professor Evans, der er registreret mere end 1500 COVID-19-relaterede kliniske forsøg på clinicaltrials.gov. Hvilke behandlingsforsøg anser du for mest lovende i dag?

Dr. Stephen Evans, MD: De hidtil rapporterede forsøg har ikke leveret fulde resultater. Der har været flere forsøg med remdesivir. De første to i Kina blev afbrudt, fordi antallet af indlagte patienter med COVID-19-symptomer faldt kraftigt—epidemien var i bevægelse.

Et af disse forsøg er offentliggjort i The Lancet. Et større NIH-støttet forsøg, gennemført i Europa og andre steder, sammenlignede også remdesivir med placebo. Dette forsøg har endnu ikke offentliggjort resultater (pr. 20. maj), kun en NIH-pressemeddelelse.

Data leveret til FDA førte til nødbrugsgodkendelse af remdesivir. Så vidt vides har virksomheden ikke gennemført placebo-kontrollerede forsøg, men sammenlignede i stedet 5-dages og 10-dages regimer. Disse forsøg viser ikke, om remdesivir er bedre end ingen behandling, kun om der er forskel mellem de to regimer.

Man kan vurdere bivirkninger og foretage historiske sammenligninger for at bedømme sikkerhed. Data kombineret med placebo-kontrollerede forsøg var nok for FDA til nødbrugsgodkendelse—ikke markedsføringstilladelse, da evidensen ikke var tilstrækkelig til at fastslå effektivitet mod COVID-19.

Der var forskelle i tid til bedring. Dødelighedsforskellene var marginale. Det kinesiske forsøg var underpowered—det rekrutterede ikke nok deltagere til at påvise signifikante forskelle i bedringstid eller dødelighed. Resultaterne var for usikre.

Det er ikke korrekt at sige, at de kinesiske og NIH-forsøg var modstridende; NIH-forsøget viste fordel i bedringstid, mens det kinesiske var for lille til at påvise det. Ingen af forsøgene viste signifikant forskel i dødelighed.

NIH-forsøget viste en lille dødelighedsforskel, der muligvis var en fordel, men forsøget var underpowered til at konkludere herfor.

Disse midler—især remdesivir, men også andre—er designet til at angribe virussen direkte, ikke symptomerne. For antivirale midler gælder det, at de skal gives tidligt i sygdomsforløbet for at være effektive.

Hvis behandling gives for sent, har virussen allerede formeret sig for meget til at symptomerne kan forhindres. Subgruppeanalyser deler ofte deltagere i tidligt og sent behandlede, og som forventet klarer de tidligt behandlede sig bedre—hvis midlet er effektivt.

Man kan ikke randomisere til tidlig eller sen behandling, så disse analyser er ikke tilfældigt fordelt og skal fortolkes med forsigtighed. Alligevel er det rimeligt at antage, at tidlig behandling giver større fordele.

Problemet er, at viral belastning er højest lige før eller ved symptomdebut—netop derfor har virussen spredt sig globalt. Ideelt set skulle behandling gives før symptomer opstår, for at forhindre replikation og symptomer.

Men folk søger typisk hospitalet efter symptomer har været til stede et stykke tid. Hvis vi kunne teste tidligt eller havde gode diagnostiske indikatorer for tidlig COVID-19, kunne vi udføre forsøg her—f.eks. hos personer med pludselig smags- eller lugtetab, hvor midlerne muligvis er meget effektive uden store patienttal.

Et lignende mønster ses i et interferonforsøg fra Hong Kong. Injektabelt interferon blev givet sammen med to HIV-midler. I Hong Kong er placebo-forsøg kulturelt vanskelige, så begge grupper fik HIV-midlerne, mens den ene også fik interferon.

Forsøget var lille, men viste klar fordel i bedringstid—dog ikke statistisk signifikant forskel i dødelighed. Det var tiltænkt som et pilotforsøg til større studier. I Storbritannien kører et forsøg med inhaleret interferon beta, men resultater foreligger endnu ikke.

Remdesivir og interferon er de eneste midler med noget evidens for effekt. Hydroxychloroquin, azithromycin og deres kombination har ingen evidens. De to anti-HIV-midler har ikke vist effekt mod COVID-19 i randomiserede forsøg—de virker mod HIV, ikke coronavirus.

Der vil sandsynligvis komme andre, mere effektive behandlinger. Andre antivirale midler er under undersøgelse, men resultater mangler. Interferon er muligvis det eneste genanvendte midl med overbevisende evidens.

Andre behandlinger kan være vigtige i senere faser—f.eks. antikoagulation mod koagulationsforstyrrelser efter virusskade. Men her mangler også evidens fra randomiserede forsøg.