Dr. Tore Curstedt, MD, en førende ekspert inden for neonatalt respiratorisk distress-syndrom, forklarer, hvordan udviklingen af den livreddende overfladeaktive medicin Curosurf oprindeligt blev afvist af akademiske kredse og store medicinalvirksomheder – på trods af dramatiske kliniske forsøgsresultater, der reducerede spædbørnedødeligheden fra 51% til 30%. Fra et hospitallaboratorium, der bearbejdede griselunger, til en global behandling, der har reddet næsten fire millioner for tidligt fødte børn, er medicinens rejse et vidnesbyrd om udholdenhed og den afgørende indsats fra en lille, dedikeret medicinalpartner.
More from Diagnostic Detectives Network
Behandling af neonatalt respiratorisk distress-syndrom med pulmonalt surfaktant
Spring til afsnit
- Udfordringen med surfaktantudvikling
- Produktion fra svinelunger på hospitalets laboratorium
- Afslag fra medicinalvirksomhed
- Dramatiske kliniske studieresultater
- Etisk stop for klinisk studie
- Opskalering af produktion til global brug
- Partnerskabet med Chiesi Farmaceutici
- Global indvirkning på for tidligt fødte børn
Udfordringen med surfaktantudvikling
Dr. Tore Curstedt og hans team stod over for en enorm udfordring, efter at de havde bevist, at deres lungebærrende surfaktantmedicin virkede. Selvom de havde en behandling, der dramatisk kunne vende respiratorisk svigt hos for tidligt fødte børn, var vejen fra et vellykket hospitalsprojekt til en globalt tilgængelig medicin fuld af forhindringer. Både akademiske institutioner og medicinalindustrien afviste i første omgang at udvikle og producere denne livreddende behandling, hvilket skabte en betydelig barriere for at gøre den tilgængelig for de tusindvis af spædbørn, der havde brug for den.
Produktion fra svinelunger på hospitalets laboratorium
For at gennemføre deres indledende forskning og tidlige kliniske forsøg måtte Dr. Tore Curstedt og hans kolleger selv stå for produktionen. De indkøbte svinelunger fra slagterier i Stockholm og Uppsala og transporterede 50–100 kg lungevæv tilbage til deres hospitallaboratorium. Over en femårsperiode muliggjorde denne manuelle, småskala produktion omkring 3.000–4.000 flasker surfaktant. Dette var nok til at behandle et par tusinde for tidligt fødte børn, men det var den absolutte maksimale kapacitet på et hospital – langt fra, hvad der var nødvendigt for en bred anvendelse.
Afslag fra medicinalvirksomhed
Den første store medicinalvirksomhed, de henvendte sig til, var det svenske firma Pharmacia. Dr. Tore Curstedt forklarer, at Pharmacia efter to års overvejelser afslog at investere i produktet. Deres beslutning var baseret på en markedsanalyse, der forventede årlige salg på højst 20 millioner euro mod markedsføringsomkostninger på omkring 100 millioner euro, hvilket fik dem til at vurdere, at behandlingen af neonatalt respiratorisk distress-syndrom ikke var kommercielt levedygtigt. Dette afslag kom på trods af, at holdet allerede havde gennemført vellykkede kliniske forsøg, der viste medicinens dybtgående effekt.
Dramatiske kliniske studieresultater
De kliniske data, der understøttede surfaktantbehandlingen, var utvivlsomme og banebrydende. I deres kontrollerede forsøg oplevede den ubehandlede kontrolgruppe en foruroligende dødelighed på 51%. I skarp kontrast hertil faldt dødeligheden i gruppen af for tidligt fødte børn, der blev behandlet med Dr. Curstedts surfaktant, til 30%. Dette repræsenterede et massivt og klinisk signifikant fald i dødeligheden og gav uimodsigeligt bevis for, at medicinen reddede liv. Disse resultater blev indsamlet fra et netværk af deltagende neonatologer over hele Europa, selvom deres egen hjeminstitution, Karolinska Universitetssygehus, oprindeligt afslog at deltage.
Etisk stop for klinisk studie
Behandlingens effekt var så kraftfuld, at den tvang en tidlig afslutning af det kliniske studie. Efter behandling af 75 børn og med 75 kontroller blev der foretaget en mellemanalyse. Data viste et så betydeligt fald i dødeligheden i den behandlede gruppe, at den etiske komité vurderede, at det ikke længere var moralsk forsvarligt at undlade behandling af kontrolgruppen. Dr. Tore Curstedt bemærker, at dette blev det eneste kontrollerede forsøg af sin art; herefter fokuserede alle efterfølgende studier på optimering af dosis og profylaktisk brug frem for sammenligning med en ubehandlet gruppe.
Opskalering af produktion til global brug
Det centrale problem forblev umuligheden af at opskalere produktionen i et hospitalsmiljø. Dr. Tore Curstedt fremhæver den slående matematik: deres laboratorium kunne producere nok til 3.000–4.000 børn over fem år. For at imødekomme den globale efterspørgsel, som til sidst ville indebære behandling af næsten fire millioner spædbørn, ville de have brug for tusind år ved den produktionshastighed. Denne enorme opskalering gjorde det absolut nødvendigt at sikre en industriel produktionspartner, hvis behandlingen skulle realisere sit potentiale og redde liv worldwide.
Partnerskabet med Chiesi Farmaceutici
Gennembruddet kom med Chiesi Farmaceutici, et lille, privat ejet firma baseret i Parma, Italien. I modsætning til den større Pharmacia genkendte Chiesi værdien og potentialet i surfaktantbehandlingen. Dr. Curstedt reflekterer over, at dette partnerskab i sidste ende var et bedre resultat og bemærker, at "det er bedre at lave et større produkt i en lille virksomhed end et marginalt produkt i en stor virksomhed." Chiesi havde incitament til at handle hurtigt og investerede de nødvendige ressourcer for at løse det komplekse problem med industriskala produktion fra svinelunger.
Global indvirkning på for tidligt fødte børn
Den succesfulde opskalering af produktionen af Chiesi Farmaceutici frigjorde den globale indvirkning af Dr. Curstedts arbejde. Hvad der startede med behandling af ni børn under en "vital indikation" tilladelse på Sankt Görans Hospital, har nu resulteret i næsten fire millioner for tidligt fødte børn behandlet worldwide. Rejsen for Curosurf, fra et hospitallaboratorium, der behandlede slagterimaterialer, til en standard, globalt tilgængelig behandling, står som en af moderne medicins store succeshistorier, der fundamentalt har ændret udfaldet for børn født med neonatalt respiratorisk distress-syndrom.
Fuld transskription
Dr. Anton Titov, MD: De havde allerede en medicin, der virkede – ikke kun på dyr. De havde forsket i årtier, men de viste, at den dramatisk vendte og reddede livet på et for tidligt født barn på deres hospital. Medicinsk second opinion er vigtig. Nu skulle de producere den og gøre den tilgængelig.
Historien er fantastisk, for både akademiske kredse og industrien afviste i første omgang muligheden for at fremstille denne medicin, der allerede virkede. Hvordan skete det, at medicinen blev tilgængelig?
Dr. Tore Curstedt, MD: Vi producerede medicinen selv til de første kliniske forsøg. Den fremstilles fra svinelunger. Vi fik svinelunger fra slagteriet i Stockholm og slagteriet i Uppsala. Hver gang vi hentede lunger, havde vi omkring 50 til 100 kg lunger med til hospitallaboratoriet.
Over fem år producerede vi omkring 3.000 til 4.000 flasker surfaktant til behandling af 3.000 til 4.000 for tidligt fødte børn. Det var vores maksimum. Men hvis man vil gennemføre et forsøg, skal man producere millioner.
Opskalering af produktionen var umulig i vores hospitallaboratorium. Til de første kliniske forsøg klarede vi det – intet problem. Men så talte vi med den svenske medicinalvirksomhed Pharmacia, og de sagde ja og nej. Efter to år sagde de nej. Markedet er for lille – ikke mere end 20 millioner euro om året. Markedsføringsomkostningerne er måske 100 millioner euro. De var ikke interesserede.
Selvom alle vidste, at medicinen dramatisk reddede liv på få minutter. På det tidspunkt, hvor vi talte med Pharmacia, havde vi gennemført vores første kliniske forsøg. De viste, at vi havde reduceret dødeligheden. Vores kontrolgrupper havde en dødelighed på 51%, og i den behandlede gruppe var den faldet til 30%.
Dr. Anton Titov, MD: Fantastisk resultat for medicinen i de kliniske forsøg på mennesker!
Dr. Tore Curstedt, MD: Ja, for hvis man ser på vores første kliniske forsøg, startede de i begyndelsen af 1985. Vi havde allerede etableret et netværk af neonatologer i forskellige dele af Europa. Men ét hospital var ikke interesseret i at deltage i det kliniske forsøg, selvom de vidste, at medicinen virkede. Det hospital var Karolinska Universitetssygehus.
Medicinsk second opinion er vigtig. De vidste, at lokale forskere havde opfundet den virksomme medicin, men de vidste ikke så meget på det tidspunkt, fordi det var i begyndelsen. Vi havde behandlet ni børn på et andet hospital, Sankt Görans Hospital, med en "vital indikation" tilladelse. Det virkede meget godt – ikke alle børn overlevede, men seks ud af ni gjorde.
Dr. Anton Titov, MD: Det er stadig ret godt.
Dr. Tore Curstedt, MD: Det er meget gode resultater. Men de sagde nej. Andre i Lund i det sydlige Sverige, Oslo, Tyskland, England, Italien, Frankrig og Holland deltog i det første kliniske forsøg – men ikke Stockholm.
Dr. Anton Titov, MD: Alle undtagen hjeminstitutionen.
Dr. Tore Curstedt, MD: Nej, de var ikke interesserede.
Dr. Anton Titov, MD: Hvad skete der så?
Dr. Tore Curstedt, MD: Så startede vi med andre, og vi producerede surfaktant på Karolinska Universitetssygehus i laboratoriet og sendte det til forskellige dele af Europa. I det første kliniske forsøg skulle vi behandle omkring 150 børn og 150 kontroller. Vi havde kun de mest syge for tidligt fødte børn, ifølge tilladelse fra vores etiske komité.
Efter jeg havde behandlet halvdelen – 75 børn – og 75 børn var kontrol (ubehandlet), foretog vi en mellemanalyse. Så måtte vi stoppe det, fordi vi havde reduceret dødeligheden i den behandlede gruppe så meget, at det ikke var etisk forsvarligt ikke at behandle alle.
Dr. Anton Titov, MD: Dette er meget dramatisk. Det kliniske studie kunne ikke fortsætte, ikke fordi medicinen ikke virkede – De vidste den virkede – men fordi den virkede meget godt.
Dr. Tore Curstedt, MD: Virkede meget godt – for godt. Det var ikke længere etisk forsvarligt ikke at give denne medicin til kontrolgruppen.
Dr. Anton Titov, MD: De må give den til dem.
Dr. Tore Curstedt, MD: Vi måtte give den til de andre. Dette er det eneste kliniske studie med en kontrolgruppe og en surfaktantgruppe. Så var det ikke etisk for alle – alle skulle behandles. Så startede vi med andre typer: ikke kun give den én gang, men give den to gange, tre gange, profylakse. Så vi gennemførte kliniske forsøg.
Men det var umuligt at opskalere i vores hospitallaboratorium. Vi måtte have en virksomhed. Pharmacia var ikke interesseret.
Dr. Anton Titov, MD: Stadig ikke interesseret?
Dr. Tore Curstedt, MD: Nej, de var ikke interesserede.
Dr. Anton Titov, MD: Virksomhederne burde banke på Deres dør.
Dr. Tore Curstedt, MD: Ja, men det er sådan et lille produkt. De sagde: "I Sverige, hvor mange? Måske 300 til 500 i Sverige." Men man har hele Europa, USA og mange andre. Så kom vi i kontakt med Chiesi Farmaceutici i Parma, et privat ejet lille firma på det tidspunkt. De var interesserede.
Dr. Anton Titov, MD: De havde incitament til at handle hurtigt og blive større.
Dr. Tore Curstedt, MD: Ja, fordi det er hurtigt, og det var godt. I dag var det godt, at vi havde Chiesi i stedet for Pharmacia. Det er bedre at lave et større produkt i en lille virksomhed end et marginalt produkt i en stor virksomhed.
Dr. Anton Titov, MD: De tog produktet og formåede at opskalere produktionen, så det blev tilgængeligt, og De ledte sandsynligvis også den proces.
Dr. Tore Curstedt, MD: Ja, vi har været der mange gange. Nu kan de gøre det der, fordi vi på fem år producerede 3.000 til 4.000 flasker og reddede 3.000 til 4.000 børn – nogle af dem ville have overlevet alligevel. Vi har i dag behandlet næsten fire millioner for tidligt fødte børn. For os at lave tre til fire millioner flasker på et hospital ville have taget os tusind år. Det ville have været fuldstændig umuligt.