Aktuelle og nye behandlinger for avancerede lunge-neuroendokrine tumorer: En omfattende patientvejledning

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Forståelse af lunge-neuroendokrine tumorer
• Tumorklassifikation og typer
• Nuværende behandlingsmuligheder
• Nye og eksperimentelle terapier
• Kombinationsbehandlingsstrategier
• Vigtige kliniske overvejelser
• Kildeinformation

Introduktion: Forståelse af lunge-neuroendokrine tumorer

Neuroendokrine tumorer (NET) i lungen er en alsidig gruppe af kræftformer, der opstår fra specialiserede neuroendokrine celler. Disse tumorer dækker et bredt spektrum, fra langsomt voksende pulmonale karcinoidtumorer til ekstremt aggressive former som småcellet lungekræft. Forekomsten af pulmonale karcinoidtumorer er steget, sandsynligvis på grund af bedre diagnosticering og øget screening for lungekræft, med nuværende rater på cirka 1,49 tilfælde per 100.000 personer ifølge SEER-databasestudier.

Disse tumorer udgør 1-2% af alle lungekræfttilfælde og 20-30% af alle neuroendokrine tumorer i kroppen. Den stigende forekomst har ført til større opmærksomhed og et presserende behov for flere behandlingsmuligheder for denne sjældne kræfttype. Denne artikel gennemgår både etablerede behandlinger og lovende nye terapier, der ændrer måden, læger behandler avancerede lunge-NET på.

Behandlingsbeslutninger for avanceret sygdom er komplekse og afhænger af flere faktorer, herunder symptomer, andre helbredstilstande og sygdommens udbredelse. Selvom mange kliniske forsøg har fokuseret på gastrointestinale neuroendokrine tumorer, anvendes deres resultater ofte også på lunge-NET, hvilket giver læger mere evidens til at træffe behandlingsvalg.

Tumorklassifikation og typer

Lunge-neuroendokrine tumorer klassificeres efter Verdenssundhedsorganisationens (WHO) system fra 2022, som opdeler dem i veldifferentierede og dårligt differentierede kategorier. Denne klassifikation hjælper læger med at forudsige tumorens adfærd og vælge den mest passende behandling.

Veldifferentierede tumorer inkluderer:

• Typisk karcinoid (grad 1 NET) – kendetegnet ved færre end 2 mitoser (delende celler) per 2mm² og ingen nekrose (dødt væv)
• Atypisk karcinoid (grad 2 NET) – med 2-10 mitoser per 2mm² og/eller tilstedeværelse af nekrose
• Karnoider med forhøjede mitosetællinger og/eller Ki-67 proliferationsindeks – atypisk karcinoidmorfologi med mere end 10 mitoser per 2mm² og/eller Ki-67 større end 30%

Dårligt differentierede tumorer (neuroendokrine karcinomer) inkluderer:

• Småcellet lungekarcinom – med mere end 10 mitoser per 2mm² og karakteristisk småcellemorfologi
• Storcelt neuroendokrint karcinom – med mere end 10 mitoser per 2mm² og storcellemorfologi

En anden vigtig tilstand er diffus idiopatisk pulmonal neuroendokrin celhyperplasi (DIPNECH), som betragtes som en forstadie til kræft, der kan forekomme sammen med pulmonale karnoider eller isoleret.

Nuværende behandlingsmuligheder

Patienter med avancerede lunge-NET har flere behandlingsmuligheder, hvor valget afhænger af tumorens egenskaber, symptomer og individuelle patientfaktorer.

Somatostatinanaloger (SSA)

Somatostatinanaloger har været brugt siden 1980'erne til symptonkontrol og er fortsat førstevalgsbehandling for avancerede NET. Disse lægemidler virker, fordi pulmonale NET udtrykker somatostatinreceptor 2 (SSTR2) i 92% af tilfældene, med det højeste udtryk set i typiske karnoider.

Selvom prospektive data specifikt for pulmonale karnoider er begrænsede, vejleder evidens fra andre NET-typer behandlingen:

• PROMID-forsøget viste forøget progressionsfri overlevelse med octreotid LAR versus placebo i midttyndtarms-NET
• CLARINET-forsøget demonstrerede forbedret progressionsfri overlevelse med lanreotid versus placebo i gastroenteropankreatiske NET

Specifikke data for pulmonale karnoider kommer fra retrospektive studier og ét prospektivt forsøg:

• Et retrospektivt studie af 30 patienter med metastatiske pulmonale NET viste en 5-års overlevelsesrate på 53% og progressionsfri overlevelse på 11 måneder med førstevalgs-SSA
• En anden gennemgang af 61 patienter afslørede en overlevelse på 58,4 måneder og progressionsfri overlevelse på 17,4 måneder med førstevalgs-SSA
• Det randomiserede fase III SPINET-forsøg sammenlignede lanreotid med placebo og viste forbedret progressionsfri overlevelse (16,6 vs 13,6 måneder) og en objektiv responsrate på 14% med lanreotid

Bemærkelsesværdigt havde patienter med typiske karnoider bedre median progressionsfri overlevelse (21,9 måneder) sammenlignet med dem med atypiske karnoider (14,1 måneder). National Comprehensive Cancer Network (NCCN)'s retningslinjer anbefaler SSA som førstevalgsbehandling.

Peptidreceptorradionuklidterapi (PRRT)

PRRT er et betydeligt fremskridt for patienter med SSTR2-positive tumorer. Den mest udbredte form er 177Lu-DOTATATE, som blev godkendt af FDA i 2018 for gastroenteropankreatiske NET baseret på NETTER-1-forsøgets resultater.

Nøgleresultater fra kliniske studier:

• NETTER-1-forsøget viste dramatisk forbedret progressionsfri overlevelse (ikke opnået vs 8,4 måneder) med 177Lu-DOTATATE sammenlignet med højdosis octreotid
• Opdateret analyse viste overlevelse på 48 måneder versus 36,3 måneder (dog ikke statistisk signifikant på grund af patientkrydsning mellem grupper)
• 20-måneders progressionsfri overlevelsesraten var 65,2% versus 10,8% til fordel for PRRT-gruppen

Studier specifikt i lunge-NET-patienter viser lovende resultater:

• Et hollandsk studie af 443 patienter (inklusive 23 med bronchiale NET) viste median progressionsfri overlevelse på 20 måneder og overlevelse på 52 måneder i bronchiale NET-gruppen
• En retrospektiv analyse af 25 patienter med bronchiale NET fandt median progressionsfri overlevelse på 17 måneder og overlevelse på 42 måneder
• En anden gennemgang af 48 patienter viste median progressionsfri overlevelse på 23 måneder (95% KI 18-28) på ét institut og 59 måneder (95% KI 50-ikke opnået) på et andet

Selvom generelt veltolereret, inkluderer grad 3/4 bivirkninger lymfopeni (9%) og opkastning (7%), med 2% af patienter, der udvikler myelodysplastisk syndrom. PRRT er nu en standardbehandlingsmulighed i NCCN-retningslinjer.

Everolimus

Everolimus målretter mTOR-stien, der stimulerer celledeling og vækst. FDA-godkendelse for pulmonale karnoider var baseret på RADIANT-forsøgene:

• RADIANT-2 inkluderede 44 patienter med pulmonale karnoider blandt 429 deltagere i alt og viste forbedret progressionsfri overlevelse med everolimus (16,4 vs 11,3 måneder overall; 13,7 vs 5,6 måneder i pulmonal kohorte)
• RADIANT-4 viste signifikant forbedring i progressionsfri overlevelse med everolimus versus placebo (11 vs 3,9 måneder), med lignende fordel i den pulmonale kohorte

LUNA fase II-forsøget testede everolimus alene og i kombination med pasireotid i 124 patienter (116 med pulmonale karnoider). Kombinationen viste de bedste resultater med progressionsfri overlevelse på 16,5 måneder sammenlignet med 12,5 måneder med everolimus alene og 8,4 måneder med pasireotid alene. Grad 3/4 bivirkninger inkluderede hyperglykæmi (22%), stomatitis (10%) og diarré (7%).

Kemoterapimuligheder

Kemoterapi spiller en vigtig rolle, især for mere aggressive tumorer eller dem uden somatostatinreceptorudtryk:

Platinabaserede regimen:

• Typisk brugt for atypiske karnoider, der har tendens til at være mere aggressive
• En retrospektiv gennemgang af 18 patienter viste responsrate på 20% med etoposid-baseret kemoterapi
• Et andet studie af 39 patienter viste respons hos 19% af patienterne

Temozolomid og Capecitabin (CAPTEM):

• Viser synergistiske effekter med responsrater omkring 30% i studier
• Et retrospektivt studie af 20 lunge-NET-patienter afslørede objektiv responsrate på 30%, progressionsfri overlevelse på 13 måneder og overlevelse på 68 måneder
• Et fase II-forsøg viste progressionsfri overlevelse på 22 måneder i den pulmonale karcinoidgruppe
• Temozolomid monoterapi i 31 patienter viste progressionsfri overlevelse på 5,3 måneder og overlevelse på 23,2 måneder

Behandlingsvarigheden er usikker på grund af mangel på prospektive data, og risikoen for myelodysplastisk syndrom skal overvejes, især ved sekvensering efter PRRT.

Nye og eksperimentelle terapier

Flere lovende nye tilgange udvikles for at forbedre resultater for patienter med avancerede lunge-NET.

Målrettet alfaterapi (TAT)

Målrettet alfaterapi er et spændende fremskridt designet til at overvinde resistens mod nuværende PRRT-behandlinger. I modsætning til beta-emitterende terapier som 177Lu-DOTATATE, leverer alfa-emittere højere energi-stråling over kortere afstande, hvilket forårsager mere fokuseret celleskade samtidig med at effekter på omkringliggende sundt væv minimeres.

Tre radionuklider undersøges:

1. 213Bi – Har en meget kort halveringstid (45 minutter) og kræver on-site produktion, men viser lovende effektivitet
2. 225Ac – Undersøges i øjeblikket i det globale ACTION-1-forsøg (NCT05477576) for patienter, der har progresseret efter 177Lu-baserede terapier
3. 212Pb – En anden lovende alfa-emitter under undersøgelse

Tidlig evidens viser potentiale:

• I laboratoriestudier var 213Bi-DOTATOC mere effektiv end 177Lu-DOTATOC til at eliminere kræftceller
• En caserapport beskrev en 40-årig patient med pulmonal karcinoid, der opnåede partielt respons varigt 34 måneder efter 5 cyklusser af 213Bi-DOTATOC efter progression på andre behandlinger
• Fase 1b af ACTION-1-forsøget fandt, at patienter tolererede 120kBq/kg af 225Ac-DOTATATE godt

Denne tilgang minimerer systemiske effekter samtidig med at den leverer kraftig målrettet stråling til kræftceller.

Immunoterapitilgange

Immune checkpoint-hæmmere har vist begrænset succes i NET uden for småcellet lungekræft, men kombinationstilgange viser potentiale:

Indledende skuffende resultater:

• Et fase II-forsøg med pembrolizumab i 29 patienter med ikke-pulmonale grad 3 NET viste responsrate på kun 3,4%
• DART SWOG 1609-forsøget, der kombinerede nivolumab og ipilimumab, viste overall responsrate på 25%, men 0% i lav-/mellemgrads tumorer
• CA209-538-forsøget viste responsrate på 24%, med størst fordel i højgrads tumorer
• Spartalizumab viste responsrate på 7,4% i NET, med bedre resultater i thorakale tumorer (16,7%)

Lovende kombinationstilgang:

• Et fase II-forsøg, der kombinerede nivolumab med temozolomid, viste signifikant bedre resultater
• Overall responsrate på 32,1% i alle NET-patienter
• Bemærkelsesværdigt viste lunge-NET-patienter responsrate på 64%
• Progressionsfri overlevelse på 11,1 måneder og overlevelse på 32 måneder
• Dette tyder på, at temozolomid muligvis gør tumorer mere synlige for immunsystemet

Disse fund tyder på, at kombinationsbehandlinger kan overvinde det typisk "kolde" immunmiljø ved lunge-NET.

Kombinationsbehandlingsstrategier

Forskere udforsker i stigende grad kombinationsbehandlinger for at forbedre resultaterne ud over, hvad enkeltmedicin kan opnå.

ATLANT-studiet:

• Kombinerede temozolomid med lanreotid ved avancerede lungecarcinoider og thymiske NET
• Viste en sygdomskontrollrate på 45%, hvilket var statistisk signifikant
• 65,8% af patienterne havde stabil sygdom
• Median progressionsfri overlevelse på 37,1 uger
• Behandlingen var veltolereret med kun 5%, der oplevede grad 3+ bivirkninger

LUNA-studiet:

• Testede everolimus alene, pasireotid alene og kombinationen
• Viste bedste resultater med kombinationsbehandling (16,5 måneders progressionsfri overlevelse)
• 9-måneders progressionsfri overlevelsesrater var 58,5% (kombination) vs 39% (pasireotid) vs 33,3% (everolimus)

Disse studier tyder på, at strategisk kombination af behandlinger med forskellige virkningsmekanismer kan give bedre sygdomskontrol end enkeltmedicin alene.

Vigtige kliniske overvejelser

Flere vigtige faktorer skal overvejes ved behandlingsbeslutninger for avancerede lunge-NET:

Multidisciplinær behandling: På grund af disse tumorers kompleksitet er vurdering af et multidisciplinært team afgørende for optimal behandlingsplanlægning. Dette sikrer, at alle tilgængelige muligheder, inklusive kliniske studier, overvejes.

Tumoregenskaber: Behandlingsvalg bør overveje:

• Tumorgrad og differentieringsstatus
• Somatostatinreceptor-ekspressionsstatus
• Ki-67-proliferationsindeks
• Hastigheden af sygdomsprogression
• Tilstedeværelse og alvorlighed af symptomer

Sekvenseringsovervejelser: Rækkefølgen af behandlinger er afgørende, især med hensyn til risiko for myelodysplastisk syndrom ved brug af alkylerende kemoterapi (som temozolomid) efter PRRT (peptidreceptor-radionuklidterapi).

Kliniske studier: På grund af disse tumorers sjældenhed giver deltagelse i kliniske studier adgang til banebrydende behandlinger og hjælper med at fremskynde viden for fremtidige patienter. Adskillige igangværende studier undersøger nye kombinationer og nye lægemidler.

Individualiseret tilgang: Behandlingen skal tilpasses individuelle patientfaktorer inklusive alder, generel sundhedstilstand, andre medicinske tilstande og personlige præferencer vedrørende behandlingsintensitet og bivirkninger.

Kildeinformation

Original artikel titel: Nuværende og nye strategier for behandling af avancerede/metastatiske lunge neuroendokrine tumorer

Forfattere: Megan Rutherford, Margaret Wheless, Katharine Thomas, Robert A. Ramirez

Publikation: Current Problems in Cancer, Bind 49 (2024) 101061

Bemærk: Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning og sigter mod at oversætte det originale videnskabelige indhold omfattende, samtidig med at gøre det tilgængeligt for uddannede patienter og pårørende. Alle numeriske data, studieresultater og kliniske fund er bevaret fra den originale publikation.