Cytokinstorm-syndrom: Årsager, diagnostik og behandlingsfremskridt

Spring til afsnit

• COVID-19-cytokinstorm
• Inflammationsmarkører og diagnostik
• Forbindelse til CAR T-celle-terapi
• Interleukin-6-retter behandling
• Andre cytokinmål
• Pandemiforskningsfremskridt
• Fuld transskription

COVID-19-cytokinstorm

Ifølge dr. Randy Cron har COVID-19-pandemien været afgørende for at øge opmærksomheden på cytokinstorm-syndrom. Han understreger, at denne øgede erkendelse er vital for korrekt diagnostik og behandling, da uopdagede cytokinstorme ofte fører til dårlige udfald.

COVID-19-cytokinstormen adskiller sig fra andre luftvejsinfektioner. Selv alvorlige influenzastammer som H1N1 (svineinfluenza) kan udløse cytokinstorme, men COVID-19-versionen beskrives som "relativt unik" i sin præsentation og laboratoriefund.

Inflammationsmarkører og diagnostik

Ferritin fungerer som en følsom og bred markør for cytokinstorm-syndrom. Dr. Randy Cron forklarer, at forhøjet ferritin forekommer i næsten alle tilfælde, typisk i intervallet tusinder til hundredetusinder.

COVID-19-patienter med cytokinstorm viser ofte ferritinniveauer mellem 1.000 og 3.000. Andre vigtige markører inkluderer C-reaktivt protein (CRP) og interleukin-6, som hjælper læger med at diagnosticere og overvåge syndromets alvorlighed.

Forbindelse til CAR T-celle-terapi

Dr. Randy Cron beskriver cytokinfrigivelsessyndrom som et iatrogent problem relateret til kræftbehandlinger. Det forekommer hos patienter med refraktær leukæmi eller lymfom, der har gennemgået flere kemoterapiforløb uden held. CAR T-celle-terapi er en livreddende, men risikofyldt, ny behandling.

Cirka 20–30 % af patienter, der modtager CAR T-celle-terapi, udvikler cytokinfrigivelsessyndrom. Denne forbindelse gav tidlig indsigt i cytokinstorm-mekanismer, hvilket informerede tidlige behandlinger af COVID-19-cytokinstorm.

Interleukin-6-retter behandling

Interleukin-6 fik tidlig opmærksomhed under pandemien af flere grunde. Kinesiske forskere kunne nemt måle denne cytokin sammenlignet med f.eks. interleukin-1, og Kina havde tilgængelige reagenser til at blokere interleukin-6-signalering via monoklonale antistoffer.

Disse lægemidler målretter interleukin-6-receptoren og hæmmer immunsystemets signalering. FDA havde allerede godkendt denne tilgang til cytokinfrigivelsessyndrom hos CAR T-celle-patienter. Tidlige COVID-19-studier var caseserier uden kontrolgrupper, hvilket gav varierende resultater.

Metaanalyser tyder på, at interleukin-6-blokade forbedrede overlevelsen, men fordelene var mindre udtalte end ved andre cytokinstorm-syndromer. COVID-19-cytokinstormens særpræg bidrog sandsynligvis til de afvigende resultater.

Andre cytokinmål

Under pandemien udforskede forskere også andre cytokinmål udover interleukin-6. Interleukin-1 blev undersøgt, omend i mindre omfang, med modstridende resultater angående effekt mod COVID-19-cytokinstorm.

Andre undersøgte cytokiner inkluderede GM-CSF (granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor). Forskellige studier afprøvede dette mål med tilsvarende blandede resultater. Yderligere cytokiner blev også udforsket som potentielle mål.

Pandemiforskningsfremskridt

COVID-19-pandemiens globale omfang muliggjorde enestående forskning i cytokinstorme. Dr. Randy Cron understreger, at verdensomspændende studier skabte enorme dataindsamlingsmuligheder. Forskere gennemførte adskillige forsøg med forskellige behandlingstilgange.

Denne omfattende forskning fremskred forståelsen af cytokinstorm-syndromer markant. Pandemien muliggjorde store randomiserede, dobbeltblindede, placebo-kontrollerede forsøg, der leverede mere pålidelige data end tidligere observationsstudier.

Dr. Anton Titov faciliterer diskussionen ved at spørge om ændringer i viden om cytokinstorm siden pandemiens start. Samtalen med dr. Randy Cron fremhæver, hvordan COVID-19 accelererede forskning og klinisk erkendelse af cytokinstorm.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: COVID-19 har bragt cytokinstorm-syndromet ind i almen viden. Hvad ved vi i dag, som vi ikke vidste før pandemien?

Dr. Randy Cron, MD: Vi talte kort om dette for et par år siden. En positiv ting ved pandemien er, at begrebet cytokinstorm er blevet kendt. Uden opmærksomhed diagnosticeres det ikke, og uden diagnose og behandling går det ofte galt.

Da COVID-infektion deler træk med andre cytokinstorme, omfatter paraplybegrebet også de alvorligste COVID-tilfælde – patienter indlagt og ofte på intensiv.

Men COVID-cytokinstormen er ret unik, selv sammenlignet med andre luftvejsinfektioner. Alvorlige influenzastammer som H1N1 kan også dræbe og udløse cytokinstorm, men COVID-versionen er særlig.

Inflammationsmarkører som ferritin – en følsom, bred markør – er forhøjet i næsten alle cytokinstorme. I typiske tilfælde er niveauerne i tusinder, titusinder eller hundredetusinder. Hos alvorlige COVID-patienter med cytokinstorm er de typisk mellem 1.000 og 3.000, hvilket er bemærkelsesværdigt.

Andre markører som C-reaktivt protein og interleukin-6 stiger også. Interleukin-6 er et cirkulerende inflammatorisk protein, der signalerer til immunceller.

Interleukin-6 fik meget opmærksomhed tidligt, fordi man i Kina relativt nemt kunne måle det sammenlignet med f.eks. interleukin-1. Kina havde også reagenser til at blokere interleukin-6, men ikke nødvendigvis andre cytokiner som interleukin-1.

Vi kendte til cytokinfrigivelsessyndrom fra kræftbehandling – et iatrogent problem hos patienter med refraktær leukæmi eller lymfom, der har gennemgået gentagne kemoterapiforløb.

Nye terapier som CAR T-celle-behandling er fantastiske og livreddende, men omkring 20–30 % af patienterne fik cytokinfrigivelsessyndrom. Her var interleukin-6 meget forhøjet, og man målrettede det med monoklonale antistoffer mod receptoren. Det er nu en FDA-godkendt behandling.

Tidligt under pandemien prøvede man disse lægemidler, fordi de var tilgængelige, og man kunne måle interleukin-6. De tidlige studier var caseserier uden kontrol, så resultaterne var varierende.

Virusens cytokinstorm er unik, så data har været uens. Nogle studier viste gavn af interleukin-6-blokade, andre ikke. Metaanalyser tyder på, at det forbedrede overlevelsen noget, men mindre end ved andre cytokinstorm-syndromer.

Pandemien berørte så mange, at der over hele verden blev gennemført utallige studier af potentielle behandlinger.

Interleukin-1 er blevet undersøgt i mindre grad. Nogle studier viste gavn, andre ikke. GM-CSF er også blevet undersøgt med blandede resultater. Andre cytokiner er ligeledes blevet udforsket.