JAK-hæmmere og Kortikosteroider til Behandling af COVID-19-cytokinstorm

Spring til afsnit

• JAK-hæmmeres virkningsmekanisme
• Kortikosteroiders effekt
• Patientudvælgelse og timing
• Kliniske inflammationsmarkører
• Antivirale terapiers rolle
• Fuld transskription

JAK-hæmmeres virkningsmekanisme

Ifølge dr. Randy Cron, MD, er Janus kinase (JAK)-hæmmere småmolekylære lægemidler, der hæmmer intracellulære kinaser – proteiner, der formidler signaler inde i cellerne. Disse midler sigter mod receptorer for flere proinflammatoriske cytokiner, herunder interleukin-6 og interferon-gamma, og kan derved blokere signaleringen fra flere cytokiner på én gang.

Som dr. Cron bemærker, udgør JAK-hæmmere en mellemvej mellem målrettet og bred immunsuppression. De er ikke så generelt hæmmende som glukokortikoider, men rammer mere end én enkelt cytokin. Nogle studier har vist overlevelsesfordele ved svær COVID-19 med disse midler, mens andre ikke har kunnet påvise samme effekt.

Kortikosteroiders effekt

Dr. Randy Cron, MD, påpeger en markant ændring i behandlingsparadigmet. Trods tidligere WHO-anbefalinger mod steroider under SARS- og MERS-udbrud, har de vist sig særdeles effektive mod COVID-19. Glukokortikoider betragtes nu som et af de bedst tilgængelige midler mod sygdommens cytokinstorm.

Steroider er bredt immunsuppressive, og selvom de ikke er en mirakelkur, er de effektive til at dæmpe den hyperinflammatoriske reaktion. Deres udbredte globale tilgængelighed gør dem desuden til et afgørende redskab i behandlingen af svære tilfælde.

Patientudvælgelse og timing

Ifølge dr. Randy Cron, MD, er det afgørende at vælge de rigtige patienter og tidspunktet for kortikosteroidbehandling. Han beskriver COVID-19s naturlige forløb: Op mod 40% af de smittede er asymptomatiske, yderligere 40–50% fiver en forkølelses- eller influenza-lignende sygdom, mens 10–20% kræver indlæggelse på grund af respirationsbesvær og iltbehov.

Dr. Cron fraråder steroider i de første fem dage af symptomer, hvor virussen replikerer aktivt, og immunforsvaret skal bekæmpe infektionen. Den optimale tid er, når patienten udvikler iltbehov og indlægges – et tidspunkt, der balancerer immunstøtte og inflammationskontrol.

Kliniske inflammationsmarkører

Identifikation af de rette patienter til immunmodulerende behandling kræver overvågning af specifikke kliniske markører. Dr. Randy Cron, MD, bemærker, at traditionelle kriterier for cytokinstorm ikke passer optimalt til COVID-19. Klinikere har derfor udviklet COVID-specifikke kriterier for bedre at identificere hyperinflammation.

Vigtige indikatorer inkluderer feber, iltbehov, PCR-bekræftet infektion og tegn på lungeaffektion ved billeddiagnostik (rygten eller CT). Forhøjede inflammationsmarkører som C-reaktivt protein (CRP) eller ferritin kan yderligere hjælpe med at identificere patienter, der drager fordel af steroider. Kombinationen af kliniske og laboratoriemæssige fund vejleder behandlingsvalg.

Antivirale terapiers rolle

Dr. Randy Cron, MD, understreger vigtigheden af at kombinere antivirale midler med immunmodulatorer. Antivirale midler som remdesivir til indlagte eller orale proteasehæmmere til ambulante patienter forhindrer viral replikation. Tidlig indsættelse af disse midler i sygdomsforløbet er afgørende.

Kontrol af den underliggende virale udløser kan forhindre eller mindske alvorligheden af den efterfølgende cytokinstorm. Dette princip gælder for alle cytokinstorme: behandling af den udløsende årsag er en fundamental del af terapien. Som dr. Anton Titov, MD, præciserer i interviewet, giver en flersporet tilgang, der sigter mod både virus og hyperinflammation, de bedste resultater.

Fuld transskription

Dr. Randy Cron, MD: Der findes en gruppe lægemidler kaldet Janus kinase-hæmmere. Disse er små molekyler, der hæmmer kinaser – proteiner inde i cellen, der formidler signaler. Disse kinaser er knyttet til cytokinreceptorer for forskellige proinflammatoriske cytokiner som interleukin-6 eller interferon-gamma. De hæmmer altså signaleringen fra flere cytokiner, der deler disse receptorer og kinaser. De er dog ikke så bredt immunsuppressive som f.eks. glukokortikoider, men udgør en mellemting mellem en enkelt målrettet cytokin og bred immundæmpning. Nogle studier har vist overlevelsesfordele ved svær COVID-19, mens andre ikke har.

Som jeg nævnte tidligere: trods anbefalinger fra WHO under SARS og MERS mod steroider, fordi de kan underminere immunresponset mod virussen, viser det sig, at steroider sandsynligvis er den bedste behandling, vi har mod cytokinstorm ved COVID-19. Det skyldes deres brede immunsuppressive effekt. De er ikke en mirakelkur, som vi ser ved andre cytokinstorme, men bestemt nyttige.

Dr. Randy Cron, MD: Men det er kompliceret at vælge de rigtige COVID-patienter at give dem til. Lige så vigtigt, hvis ikke mere, er timingen. Op mod 40% af de smittede er asymptomatiske, uanset om det er Delta, Omicron eller de originale varianter. Yderligere 40–50% fiver en forkølelses- eller influenza-lignende sygdom i en uge eller to. De er ikke indlagt. Så er der de 10–20%, der kræver indlæggelse, typisk fordi virussen har angrebet lungerne og forårsaget respirationsbesvær og iltbehov.

Man bør sandsynligvis undgå steroider i de første fem dage af symptomer som feber og hoste – eller eventuelle mave-tarmsymptomer. Det er her, virussen replikerer kraftigt, og immunforsvaret skal bekæmpe den. Steroider vil forstyrre dette tidlige i forløbet. Man bør heller ikke vente for længe. Når patienten udvikler iltbehov og indlægges, er det tid til at overveje behandling. Forskere har set på forskellige markører for hyperinflammation for at identificere det rette tidspunkt.

De kriterier, vi har brugt til andre cytokinstorme, fungerer ikke optimalt her. Så man har forsøgt at udvikle COVID-specifikke kriterier. De er acceptable, men ikke ideelle.

Dr. Randy Cron, MD: Men hvis man ud over feber og iltbehov har bevis for infektion (typisk via PCR), tegn på lungeaffektion (f.eks. via rygten eller CT) og forhøjede inflammationsmarkører som CRP eller ferritin, er det sandsynligt, at patienten drager fordel af steroider på det tidspunkt. Det har vist sig at holde stik. For de fleste indlagte patienter er steroider blevet standardbehandling.

Det udelukker ikke brugen af antivirale midler, som man også gerne vil give tidligt – enten remdesivir til indlagte eller orale proteasehæmmere til ambulante patienter for at forhindre viral replikation. Hvis man kan kontrollere virussen, bliver cytokinstormen mindre alvorlig. Det gælder for alle cytokinstorme: hvis man kender den underliggende udløser – hvilket man ofte ikke gør – bør man også behandle den.