Afkodning af behandlingssekvensering ved metastatisk brystkræft: En patients guide

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Udfordringen ved sekvensering af behandlinger
• Timing af CDK4/6-hæmmere: Førstelinje- versus andenlinjestrategier
• SONIA-studiet: Et nærmere kig på sekvensering af CDK4/6-hæmmere
• Sekvensering af behandling efter CDK4/6-hæmning
• Orale SERD'er og nye endokrine muligheder
• Optimering af antistof-lægemiddelkonjugat (ADC) sekvensering
• Hvad dette betyder for patienter: Kliniske implikationer
• Forståelse af begrænsningerne i nuværende forskning
• Handlingsorienterede anbefalinger til patienter
• Kildeinformation

Introduktion: Udfordringen ved sekvensering af behandlinger

At fastlægge den optimale rækkefølge af behandlinger for metastatisk brystkræft (MBC) er en af onkologiens mest komplekse udfordringer i dag. Processen kræver en omhyggelig kombination af evidens fra kliniske studier, reelle patientoplevelser og individuelle patientfaktorer for at skræddersy personlige behandlingsforløb.

I takt med at nye lægemidler og behandlingskombinationer hurtigt bliver tilgængelige, står læger over for afgørende beslutninger om, hvordan behandlinger skal sekvenseres for at maksimere fordele, minimere bivirkninger og bevare fremtidige muligheder. Denne gennemgang formidler nyeste forskningsresultater som praktiske indsigter, der kan hjælpe patienter med at forstå deres valgmuligheder.

Artiklen fokuserer på tre nøgleområder: sekvenseringsudfordringer efter brug af cyklinafhængige kinase 4 og 6-hæmmere (CDK4/6i), som almindeligvis anvendes til østrogenreceptorpositiv (ER+) sygdom; den strategiske placering af kraftfulde nye lægemidler kaldet antistof-lægemiddelkonjugater (ADC'er) på tværs af alle brystkræfttyper; og udviklende behandlingstilgange for HER2-positiv sygdom.

Timing af CDK4/6-hæmmere: Førstelinje- versus andenlinjestrategier

For patienter med østrogenreceptorpositiv, HER2-negativ (ER+ HER2-) metastatisk brystkræft er et centralt spørgsmål, hvornår man skal indlede behandling med CDK4/6-hæmmere i kombination med endokrin terapi. Tre CDK4/6-hæmmere er tilgængelige: palbociclib, ribociclib og abemaciclib.

Store fase III-studier har vist, at disse lægemidler forbedrer progressionsfri overlevelse (PFS – tiden indtil kræften forværres) ved brug i både første- og andenlinje. Den samlede overlevelsesfordel (OS) har dog varieret mellem lægemidlerne:

• Ribociclib viste signifikant forbedring i samlet overlevelse i kombination med enten en aromatasehæmmer (AI) eller selektive østrogenreceptormodulatorer (MONALEESA-2, MONALEESA-7) og med fulvestrant (MONALEESA-3)
• Abemaciclib viste fordel i samlet overlevelse i kombination med fulvestrant (MONARCH-2)
• Ingen fordel i samlet overlevelse blev set med abemaciclib plus AI (MONARCH-3) eller med palbociclib kombineret med enten letrozol (PALOMA-2) eller fulvestrant (PALOMA-3)

Disse varierende overlevelsesresultater rejser spørgsmål om, hvorvidt de tre CDK4/6-hæmmere er lige effektive. Et stort amerikansk real-world-studie af 9.146 patienter med ER+ HER2- MBC, der modtog førstelinje AI plus CDK4/6-hæmmer, fandt ingen signifikante forskelle i samlet overlevelse mellem de tre lægemidler.

Mens de fleste retningslinjer anbefaler førstelinjebrug af CDK4/6-hæmmere kombineret med endokrin terapi, kan nogle patienter opnå vedvarende sygdomskontrol med endokrin terapi alene i starten. Dette har ført til vigtige overvejelser om, hvorvidt opbevaring af CDK4/6-hæmmere til senere brug kan være en fornuftig strategi for visse patienter.

SONIA-studiet: Et nærmere kig på sekvensering af CDK4/6-hæmmere

SONIA-studiet (fase III, 1.050 patienter) adresserede direkte, hvorvidt øjeblikkelig CDK4/6-hæmmerinitiering er nødvendig for alle patienter. Studiet inkluderede pre- og postmenopausale kvinder med ER+ HER2- metastatisk brystkræft, der ikke havde modtaget tidligere systemisk terapi for MBC og ikke havde visceralkrise.

Patienter blev tilfældigt tildelt en af to strategier:

1. CDK4/6-hæmmer plus aromatasehæmmer i første linje, efterfulgt af fulvestrant ved progression
2. Aromatasehæmmer alene først, efterfulgt af CDK4/6-hæmmer plus fulvestrant i anden linje

Det primære endpoint var progressionsfri overlevelse 2 (PFS2), som måler tiden fra start af førstelinjeterapi indtil progression på andenlinjebehandling.

Efter en median opfølgning på 37,3 måneder viste resultaterne:

• Median PFS2 var 31,0 måneder i CDK4/6i-først-gruppen
• Median PFS2 var 26,8 måneder i andenlinjegruppen
• Hazard ratio var 0,87 (95% KI, 0,74 til 1,03) med en p-værdi på 0,10

Studiet kunne ikke påvise, at start med CDK4/6-hæmmeren først var overlegen. Andenlinjestrategien viste sig dog at være non-inferior (ikke ringere), med den øvre grænse for 95% konfidensintervallet (1,35) inden for non-inferioritetsmarginen (1,54).

Vigtige yderligere fund fra SONIA:

• Livskvalitet var sammenlignelig mellem begge grupper
• Færre bivirkninger forekom med CDK4/6i-anden-strategien
• Lavere behandlingsomkostninger var forbundet med andenlinjetilgangen

Mens palbociclib var den dominerende CDK4/6-hæmmer brugt (91% i begge strategier), antyder den tilsvarende PFS på tværs af CDK4/6-hæmmere i førstelinje- og andenlinje-landmarkstudier, at en anden fordeling af lægemidler sandsynligvis ikke ville ændre progressionsraterne.

SONIA-studiet har ikke signifikant ændret global standardpraksis, især i private betalingssystemer som USA, da det ikke understøtter endokrin terapi alene for alle patienter, mens man reserverer CDK4/6-hæmmere til andenlinjebehandling. Disse resultater kan dog hjælpe med at prioritere og allokere dyre behandlinger i nationale sundhedssystemer og kan give begrundelse for at bruge endokrin terapi alene hos udvalgte skrøbelige patienter, hvor CDK4/6-hæmmere kunne udgøre en bekymring.

Sekvensering af behandling efter CDK4/6-hæmning

For patienter, hvis kræft progresserer efter førstelinje endokrin terapi med en CDK4/6-hæmmer, forbliver den optimale behandlingssekvens uklar. Flere studier har undersøgt, hvorvidt fortsat CDK4/6-hæmning ud over progression er gavnlig:

MAINTAIN-studiet (fase II, 120 patienter): Patienter med progression på tidligere CDK4/6i og endokrin terapi blev tilfældigt tildelt ribociclib eller placebo med et endokrint terapiskift. Ribociclib-gruppen viste signifikant forbedring i median progressionsfri overlevelse (5,29 vs. 2,76 måneder, HR 0,57, 95% KI 0,39 til 0,95, p=0,006). Ved 12 måneder var PFS-raten 24,6% med ribociclib sammenlignet med 7,4% med placebo.

PACE-studiet (fase II, 220 patienter): Dette studie fandt ingen fordel ved at fortsætte palbociclib efter progression på en CDK4/6-hæmmer. Median PFS var 4,6 måneder i den eksperimentelle arm sammenlignet med 4,8 måneder i kontrolarmen (HR 1,11, 95% KI 0,79 til 1,55, p=0,62).

PALMIRA-studiet (fase II, 198 patienter): Fortsat palbociclib med en anden endokrin terapi efter progression på førstelinje palbociclib plus endokrin terapi forbedrede ikke PFS sammenlignet med endokrin terapi alene.

postMONARCH-studiet (fase III, 368 patienter): Patienter modtog fulvestrant plus enten abemaciclib eller placebo efter progression på en CDK4/6-hæmmer plus AI for MBC eller recidiv på/efter adjuvant CDK4/6i plus endokrin terapi. Den 6-måneders undersøger-vurderede PFS var 50% versus 37%, og median PFS var 6,0 måneder i den eksperimentelle arm versus 5,3 i kontrolarmen (HR 0,73, 95% KI 0,57 til 0,95, p=0,02).

Udforskende biomarkøranalyser viste, at ESR1- og PIK3CA-mutationer var forbundet med reduceret fordel fra CDK4/6-hæmmerkombinationer i nogle studier, men forbedrede resultater i andre, hvilket fremhæver kompleksiteten af behandlingsbeslutninger efter progression.

Orale SERD'er og nye endokrine muligheder

For patienter, der progresserer efter CDK4/6-hæmmerbehandling, styres behandlingen i høj grad af genomisk testning. Den selektive østrogenreceptordegrader (SERD) elacestrant er godkendt for ESR1-muteret ER+ HER2- metastatisk brystkræft efter mindst én tidligere endokrin terapi, baseret på EMERALD-studiet (fase III, 477 patienter).

Nøglefund fra EMERALD:

• Forbedret 6-måneders PFS: 41% vs. 19% sammenlignet med undersøgerens endokrine terapivalg
• Forbedret 12-måneders PFS: 26,8% vs. 8,2%
• Median PFS: 3,8 vs. 1,9 måneder (HR 0,55, 95% KI 0,39 til 0,77, p=0,0005)
• Ingen overlegen PFS-fordel hos patienter uden cirkulerende tumor DNA-detekterbare ESR1-mutationer

Den beskedne median PFS-forbedring (mindre end 2 måneder), manglen på fordel i samlet overlevelse i den endelige analyse og suboptimale kontrolarmvalg rejste dog nogle spørgsmål om omfanget af fordelen.

Flere andre orale SERD'er undersøges i kliniske studier:

• EMBER-3-studiet (fase III, 874 patienter): Vurderer imlunestrant, standard endokrin terapi eller imlunestrant plus abemaciclib
• SERENA-2-studiet (fase II, 240 patienter): Tester camizestrant mod fulvestrant
• AMEERA-3-studiet (fase II, 290 patienter): Studerer amcenestrant sammenlignet med fulvestrant eller AI
• acelERA-studiet (fase II, 303 patienter): Undersøger giredestrant versus fulvestrant eller AI

Disse udviklinger kunne markere et fremtidigt skift fra at kombinere CDK4/6-hæmmere med traditionel endokrin terapi til at kombinere dem med orale SERD'er i førstelinjeterapi eller efter progression på tidligere CDK4/6-hæmmere.

Optimering af antistof-lægemiddelkonjugat (ADC) sekvensering

Antistof-lægemiddelkonjugater (ADC'er) har revolutioneret behandlingen af metastatisk brystkræft på tværs af alle subtyper. Disse kraftfulde lægemidler kombinerer målrettede antistoffer med potentielle kemoterapinyttebelastninger, hvilket muliggør præcis levering af kræftdræbende midler til tumorceller, mens sunde væv skånes.

Nuværende ADC-muligheder inkluderer:

• For metastatisk trippelnegativ brystkræft (mTNBC): Sacituzumab govitecan (SG) og trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for HER2-lav sygdom
• For ER+ MBC med ikke-overudtrykt HER2: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) ud over ovenstående muligheder

Hos patienter med forbehandlet mTNBC (HER2-0 eller HER2-lav) viste den TROP2-rettede ADC sacituzumab govitecan signifikant forbedring i både progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse sammenlignet med lægens valg af behandling (HR 0,41 og 0,51 henholdsvis i den endelige analyse).

En udforskende analyse af 58 patienter med ER-HER2-lav MBC inkluderet i DESTINY-Breast04-studiet viste en numerisk forbedring i både PFS og OS med den HER2-målrettede ADC trastuzumab deruxtecan sammenlignet med lægens valg af behandling.

Det stigende antal ADC-muligheder skaber både muligheder og udfordringer for optimal sekvensering. Forståelse af, hvilken ADC der skal bruges hvornår, og i hvilken rækkefølge, kræver omhyggelig overvejelse af tumorkarakteristika, tidligere behandlinger og individuelle patientfaktorer.

Hvad dette betyder for patienter: Kliniske implikationer

Den gennemgåede forskning har flere vigtige implikationer for patienter med metastatisk brystkræft:

Behandlingssekvensering er stærkt individualiseret: Der findes ikke én standardtilgang til behandling af metastatisk brystkræft. Beslutninger skal integrere data fra kliniske studier, real-world evidens og individuelle patientfaktorer inklusive alder, generel helbredstilstand, specifikke tumorcharakteristika og personlige præferencer.

CDK4/6-hæmmer timing kan være fleksibel: SONIA-studiet antyder, at det for nogle patienter kan være en fornuftig strategi at starte med endokrin terapi alene og reservere CDK4/6-hæmmere (cyklinafhængige kinase 4/6-hæmmere) til senere, da dette kan give lignende langtids sygdomskontrol med færre bivirkninger og lavere omkostninger.

Biomarkørtestning er afgørende: Genomisk testning, især for ESR1-mutationer, kan vejlede behandlingsvalg efter progression på CDK4/6-hæmmere. Patienter med ESR1-mutationer kan have gavn af specifikke målrettede terapier som elacestrant.

Flere muligheder eksisterer efter progression: Forskningen fortsætter med at udvide behandlingslandskabet efter progression på CDK4/6-hæmmere, hvor flere nye lægemidler og kombinationer viser potentiale i kliniske studier.

ADC'er har transformeret behandlingen: Disse kraftfulde lægemidler har forbedret resultaterne på tværs af brystkræftsubtyper, men deres optimale sekvensering kræver omhyggelig overvejelse af multidisciplinære team.

Forståelse af nuværende forsknings begrænsninger

Selvom de gennemgåede studier giver værdifuld indsigt, bør flere begrænsninger overvejes:

Udfordringer ved studiedesign: Mange studier har bias fra kontrolgruppevalg, crossover-design og heterogene behandlinger efter progression, hvilket alle kan komplicere fortolkningen af endepunkter som overall overlevelse og progressionsfri overlevelse 2.

Skiftende behandlingslandskab: Siden starten af studier som SONIA er nye målrettede terapier inklusive capivasertib, alpelisib og senest inavolisib kommet i klinisk praksis, hvilket potentielt ændrer de optimale sekvenseringsstrategier.

Biomarkørbegrænsninger: Manglen på robuste biomarkører til at identificere, hvilke patienter der kan have lige så god gavn af endokrin monoterapi versus kombinationsbehandling, forbliver en betydelig udfordring.

Generaliserbarhedsbekymringer: Fortolkning af resultater kan kompliceres af forskelle i adgang til behandling før og efter på tværs af internationale studiesteder og sundhedssystemer.

Behov for langtidsdata: For mange nyere tilgange er længere opfølgning nødvendig for fuldt ud at forstå overall overlevelsesfordele og langtids bivirkninger.

Handlingsanbefalinger til patienter

Baseret på nuværende evidens bør patienter med metastatisk brystkræft og deres sundhedsteams overveje følgende:

1. Drøft alle sekvenseringsmuligheder: Før detaljerede samtaler med dit onkologiteam om fordele og ulemper ved forskellige behandlingssekvenser, inklusive muligheden for at starte med endokrin terapi alene for udvalgte patienter.
2. Anmod om omfattende biomarkørtestning: Sikr, at din tumor gennemgår passende genomisk testning, inklusive ESR1-mutationsstatus, for at vejlede behandlingsbeslutninger efter progression på CDK4/6-hæmmere.
3. Overvej kliniske studier: Undersøg deltagelse i sekvenseringsspecifikke studier, som kan give adgang til nye behandlingstilgange og bidrage til fremskridt i viden.
4. Balance effekt og livskvalitet: Drøft ikke kun behandlingseffektivitet, men også bivirkningsprofiler og påvirkning af hverdagen ved beslutninger om sekvensering.
5. Søg second opinion: Overvej at konsultere specialiserede centre med omfattende erfaring med komplekse sekvenseringsbeslutninger og adgang til de seneste behandlingsmuligheder.
6. Hold dig informeret om nye udviklinger: Behandlingslandskabet for metastatisk brystkræft udvikler sig hurtigt, så oprethold åben kommunikation med dit sundhedsteam om nye muligheder.

Kildeinformation

Original artikel titel: Decoding Clinical Trials in Metastatic Breast Cancer: Practical Insights for Optimal Therapy Sequencing

Forfattere: Chiara Corti, MD; Hope S. Rugo, MD, FASCO; Sara M. Tolaney, MD, MPH, FASCO

Publikation: American Society of Clinical Oncology Educational Book, Volume 45, Issue 3

DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK-25-100053

Publiceret: 14. maj 2025

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning og har til formål at oversætte kompleks videnskabelig information til tilgængeligt indhold for uddannede patienter og pårørende. Konsulter altid dit sundhedsteam for personlig medicinsk rådgivning.