Innovativ totrinsbehandling til fjernelse af amyloidose

Spring til afsnit

• Forståelse af amyloidbiologi
• SAP-proteins rolle i amyloidpersistens
• Indledende udvikling af behandling
• Resultater fra kliniske forsøg og ny hypotese
• Gennembrudsbehandling med antistofterapi
• Nuværende udviklingsstatus
• Fuld transskription

Forståelse af amyloidbiologi for behandling

Ifølge dr. Mark Pepys, MD, er nøglen til at udvikle nye behandlinger en grundig forståelse af sygdommens patobiologi. For amyloidose indebar dette at undersøge, hvorfor specifikke proteiner fejlfolder og danner amyloidfibriller. Dr. Anton Titov, MD, fremhæver vigtigheden af at forstå, hvordan disse fibriller skader vævet, og hvorfor kroppen ikke fjerner dem. Denne grundlæggende forskning i den underliggende biologiske abnormitet var det afgørende første skridt, der lagde grundlag for al efterfølgende terapeutisk udvikling.

SAP-proteins rolle i amyloidpersistens

En afgørende opdagelse var den konstante tilstedeværelse af serum amyloid P-komponent (SAP) i alle amyloidaflejringer. Dr. Mark Pepys, MD, fandt ud af, at SAP binder til amyloidfibriller på en kalciumafhængig måde. Hans forskning viste overbevisende, at denne binding bidrager til både dannelsen og opretholdelsen af amyloidose. SAP-belægningen kamuflerer amyloidet effektivt, så det fremstår normalt for kroppens fagocyterende celler. Dette forhindrer den naturlige fjernelse af det skadelige materiale fra organer og væv.

Indledende udvikling af behandling og udfordringer

I 1980'erne udviklede dr. Mark Pepys, MD, ideen om at adskille SAP fra amyloidaflejringer som en terapeutisk strategi. Han identificerede et lille molekyle, senere kaldet CPHPC, der kunne opnå denne adskillelse under laboratorieforhold. Oprindeligt viste medicinalvirksomheder begrænset interesse på grund af amyloidoses status som en sjælden sygdom. Senere stimulerede forbindelsen til Alzheimers sygdom, der også involverer amyloid, dog investeringer. Et samarbejde med Roche førte til udviklingen af CPHPC, en medicin designet til at fjerne SAP.

Resultater fra kliniske forsøg og en ny hypotese

De første humane forsøg med CPHPC omfattede 30 patienter med systemisk amyloidose, der blev behandlet i et til to år. Dr. Mark Pepys, MD, rapporterer, at medicinen var "fantastisk sikker" uden bivirkninger. Den fjernede stort set alt SAP fra blodet inden for en dag gennem en ny farmakologisk mekanisme. Selvom den fjernede en del SAP fra amyloidaflejringerne, forblev en del altid tilbage, og amyloidet selv forsvandt ikke. Dette resultat førte dr. Pepys til at formulere en ny, større terapeutisk ide.

Gennembrudsbehandling med totrins antistofterapi

Den nye hypotese involverede en totrinsbehandling for amyloidose. Først fjerner CPHPC SAP fra blodet. Dette afgørende trin muliggør anden fase: administration af et antistof specifikt designet til at målrette det resterende SAP på amyloidaflejringerne. I transgene musemodeller var denne kombinationsbehandling 100% reproducerbar. En enkelt dosis af antistoffet udløste den komplette fjernelse af alt amyloid, "som ved trylleri", uden at skade dyrene. Denne dramatiske succes beviste, at kroppens immunsystem kan udnyttes til at fjerne amyloid.

Nuværende udviklingsstatus og fremtidige forsøg

Opfindelsen blev licenseret til GlaxoSmithKline for kommerciel udvikling. En fase 1-studie publiceret i New England Journal of Medicine i 2015 viste meget lovende resultater. Hos patienter fjernede behandlingen gradvist og dramatisk amyloid fra lever, milt og nyrer. Terapien har vist sig sikker og veltolereret. Planer er nu i gang for et fase 2 klinisk forsøg. Denne næste undersøgelse vil specifikt inkludere patienter med kardial amyloidose, den mest alvorlige og udfordrende form for sygdommen.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Over de sidste 40 år har du arbejdet på at udvikle en specifik behandlingsmetode for amyloidose. Kan du uddybe din metode? Hvad har du opdaget?

Dr. Mark Pepys, MD: Enhver behandling, også min, afhænger af at forstå sygdommens patobiologi. Det er afgørende for at udvikle nye behandlinger.

Dr. Anton Titov, MD: Hvad er den underliggende biologiske abnormitet? Hvordan påvirkes en person, der udvikler amyloidose?

Dr. Mark Pepys, MD: Jeg har studeret dette i mange år. Hvilke processer er involveret i amyloiddannelse? Hvorfor opfører disse proteiner sig, som de gør?

Dr. Anton Titov, MD: Hvad er egenskaberne ved amyloidet, når det er dannet? Hvordan skader det vævet?

Dr. Mark Pepys, MD: Vi konkluderede, at en mulig årsag til, at kroppen ikke fjerner amyloidfibriller, er tilstedeværelsen af et andet protein. Der er omkring 30 forskellige molekyler—forskellige proteiner, der kan danne amyloidfibriller i kroppen. Vi ser dem i forskellige typer amyloidose.

Uanset hvilket protein der danner amyloidfibrillerne, er der altid et andet protein bundet til dem. Det protein kaldes serum amyloid P-komponent, eller SAP.

Før jeg begyndte at arbejde med amyloidose, var det kendt, at dette protein var tilstede i alle amyloidaflejringer. Det var altid tilstede, men ingen vidste, hvorfor.

Dr. Anton Titov, MD: Hvad gjorde det der?

Dr. Mark Pepys, MD: Min interesse for amyloid startede med opdagelsen af SAP. Proteinet SAP kunne binde til amyloidfibriller. Faktisk kunne SAP binde til en række andre ting på en kalciumafhængig måde.

Kalcium er et mineral, alle har det i blodet; det er livsnødvendigt. Uden for cellerne er der altid kalcium—en tilstrækkelig mængde.

I nærvær af kalcium binder SAP til alle amyloidfibriller. Amyloidfibriller kan danne sig hvor som helst i kroppen, men de er altid belagt med SAP.

Jeg var fascineret fra starten. Alle amyloidaflejringer indeholder dette protein; det er altid tilstede. Det er enten et epifænomen, eller det har noget at gøre med amyloidosen.

Jeg forfulgte ideen i årevis. Vi akkumulerede gradvist overbevisende beviser. SAP-binding bidrager faktisk til både dannelsen og opretholdelsen af amyloidose.

Vi udviklede mange af disse beviser; andre har bekræftet dem.

Så i 1980'erne fik jeg første gang ideen om at adskille SAP fra amyloidaflejringer. Vi opdagede et lille molekyle, der kunne dissociere SAP fra amyloidaflejringer i organer fra afdøde in vitro.

Vi homogeniserede disse organer med vores kemikalie og adskilte de to komponenter.

Jeg skrev en videnskabelig artikel, der foreslog dette som en mulig terapeutisk behandling. Derefter besøgte jeg alle store medicinalvirksomheder. Jeg sagde: "Jeg har en ny ide til en mulig behandling af amyloidose."

Dr. Anton Titov, MD: De spurgte: "Hvad er amyloidose?"

Dr. Mark Pepys, MD: Det var en sjælden sygdom, og ingen var særlig interesserede. På det tidspunkt ville virksomheder ikke investere i en behandling for en sjælden sygdom, medmindre markedet var på mindst flere hundrede millioner pund om året.

Det har ændret sig siden. I 1990'erne havde vi meget mere evidens for SAP som mål for amyloidosebehandling.

Jeg udviklede en højtydende screening for at finde molekyler, der kunne fjerne SAP eller forhindre det i at binde til amyloidfibriller.

Derefter overbeviste jeg Roche i Basel om at samarbejde. De screenede efter medicin, og vi fandt et førende molekyle som en potentiel behandling.

Meget hurtigt producerede vi en lovende medicin beregnet til at fjerne alt SAP fra amyloidaflejringer.

Vi muliggjorde blot, at de startede et lægemiddelopdagelsesprogram. Men på det tidspunkt, 10 år efter det oprindelige forslag—da de ikke engang kendte amyloidose i 1990'erne—var virksomhederne meget interesserede i amyloid.

Fordi i mellemtiden havde George Glenner i USA identificeret proteinet, der danner amyloidaflejringerne i hjernen ved Alzheimers sygdom.

Jeg arbejdede på systemisk amyloidose, som er meget sjælden.

Dr. Anton Titov, MD: Men Alzheimers sygdom er sandsynligvis den fjerde eller femte hyppigste dødsårsag i den udviklede verden. Den er langt den dyreste for samfundet og familier.

Dr. Mark Pepys, MD: De var meget interesserede i en behandling for Alzheimers. At jeg primært var interesseret i amyloidose, var en bisag for dem.

Selvfølgelig vil jeg også gerne helbrede Alzheimers. Vi var glade for at samarbejde.

Hvad vi udviklede, var et molekyle, der lignede en potentiel medicin. Vi håbede, det ville fjerne SAP fra amyloidaflejringer i hjernen ved Alzheimers og også ved systemisk amyloidose, selvom Roche ikke var så interesserede.

Da vi var klar med medicinforsyningen og al regulatorisk dokumentation var på plads, inklusive toksikologi, viste medicinen sig meget sikker og veltolereret hos dyr.

Vi var klar til et klinisk forsøg. Roche besluttede at ikke fortsætte udviklingen af grunde, der påvirker alle store virksomheder: begrænsede ressourcer og utroligt dyre kliniske forsøg.

De besluttede, at ideen var for spekulativ.

Dr. Anton Titov, MD: Der var flere grunde, vi ikke behøver at gå ind på, men de stoppede det.

Dr. Mark Pepys, MD: Men meget generøst lod de os fortsætte med at studere medicinen i amyloidose. Vi studerede den ikke i Alzheimers på det tidspunkt; kun i amyloidose.

Her på centeret gav vi medicinen til mennesker med systemisk amyloidose for første gang. Til vores overraskelse forsvandt SAP fra blodcirkulationen hos patienterne.

Dette var ikke formålet. Formålet var at forhindre SAP i at binde til amyloidaflejringerne; vi ønskede at fjerne det SAP, der allerede var på aflejringerne.

Vi ønskede at fjerne det helt, fordi min hypotese var, at SAP beskytter amyloidet mod nedbrydning. SAP forhindrer amyloid i at blive fjernet af de celler, der burde gøre det.

Dette er stadig min hypotese. Kroppen burde fjerne amyloid fra aflejringerne.

Netop! De celler, der fjerner amyloid, har ingen receptorer; der er ingen genkendelsesmekanisme for SAP. Så cellerne ser en klump amyloid belagt med SAP i vævet; det ligner blot SAP, som cellerne møder i blodet hver dag.

Det fremstår ikke unormalt for cellerne. Mit håb var—og er stadig potentielt—at vi skulle fjerne alt SAP, og så ville cellerne se unormale amyloidfibrilstrukturer og fjerne dem.

Vi kan give fibriller til celler in vitro; de fjerner dem meget effektivt. Men de gør det ikke i kroppen.

Dr. Anton Titov, MD: Så det var hypotesen.

Dr. Mark Pepys, MD: Vi gav medicinen til patienter med systemisk amyloidose. Patienterne fik den først; der var ikke forsøg med sunde frivillige, fordi molekylet var sikkert.

På det tidspunkt tillod loven dette. Det gik direkte til patienter med alvorlig amyloidose.

De tolererede det meget godt; det er fuldstændig sikkert, så vidt vi ved. Vi har nu næsten 20 års erfaring; det synes at være et meget sikkert molekyle.

Det fjernede SAP fra blodet. Vi opdagede en ny farmakologisk mekanisme: medicinen krydsbinder par af SAP-molekyler i blodet og omdanner dem til et unormalt kompleks.

Dette genkendes af levercellerne som unormalt; leveren fjerner dette unormale amyloidkompleks.

Så snart du giver medicinen til mennesker, falder SAP-koncentrationen hurtigt i blodet. På omkring en dag er SAP stort set væk—ikke helt fjernet, fordi kroppen producerer det fortsat, men næsten helt væk.

Det var en overraskelse og en ny opdagelse; en ny opfindelse. Dette muliggjorde patentering.

Dr. Anton Titov, MD: Dette er et afgørende første skridt for kommerciel udvikling af en ny medicin til amyloidose.

Dr. Mark Pepys, MD: Vi håbede, at processen ville fjerne SAP fra amyloidet. Det viste sig, at medicinen ikke er stærk nok; den binder ikke til SAP med høj nok affinitet til at konkurrere med bindingen af SAP til amyloid.

Vores medicin fjerner SAP fra blodet; den fjerner en del SAP fra amyloidet, fordi amyloid-SAP-interaktionen er reversibel. Men noget amyloid er altid tilbage.

Vi opdagede flere fund i vores kliniske forsøg med 30 patienter med amyloidose, der blev behandlet i et til to år.

Medicinen er fantastisk sikker. Der var ingen bivirkninger fra medicinen eller fra depletionen af SAP. Men amyloidaflejringer forsvandt ikke; det var, hvad vi ønskede. Amyloidose forsvandt ikke.

Vi var fastlåst.

Dr. Anton Titov, MD: Hvad gør man så?

Dr. Mark Pepys, MD: Jeg tænkte over dette. Det gav mig en anden ny idé—en større metode til amyloidosebehandling.

Kroppen fjerner affald og unormale ting. Dette sker via antistoffer. Nogle gange får man bakterier eller vira i kroppen; kroppen reagerer ved at danne antistoffer.

Disse er specifikke proteiner, der genkender det unormale objekt. Derefter er der en række mekanismer, der involverer andre proteiner, komplekse processer og celler.

Antistoffer kan udløse fjernelse af målobjekter; de binder til ting, der skal fjernes.

Vi havde et antistof mod SAP, der ville målrette amyloidaflejringer, men man kunne ikke give det til personer, der stadig havde SAP i cirkulationen.

Vores småmolekylemedicin fjernede effektivt alt SAP fra blodet, men ikke alt SAP fra amyloid. Dette muliggjorde for første gang at give antistoffer mod SAP for at målrette det resterende SAP i amyloidaflejringerne.

Vi kunne udløse fysiologiske fjernelsesprocesser. Dette var et meget nyt koncept.

Vi planlagde først eksperimentet med mus. Vi kan inducere amyloidaflejringer eksperimentelt i mus; mus er den eneste håndterbare model til at studere amyloidose.

Vi gik i gang. Vi havde mus, der var transgene for humant SAP; de ligner mennesker med hensyn til SAP. De har musamyloid med humant SAP på.

Vi gav dem vores småmolekylemedicin, derefter gav vi dem en injektion med antistof og observerede resultatet.

Vi diskuterede dette i laboratoriet. Jeg sagde til mine kolleger: "En af to ting kan ske. Musene kunne eksplodere, fordi vi vil udløse frygtelige reaktioner i deres organer, der er fulde af amyloid. Eller systemet vil gøre, hvad det er beregnet til."

Dr. Anton Titov, MD: Dette er at fjerne amyloidoseaffald.

Dr. Mark Pepys, MD: Jeg havde designet amyloidoseantistoffet specifikt til at virke i affaldsfjernelsesvejen. Det var, hvad der skete.

Vi udførte behandlingen; vi gav musene én injektion med antistof. Ingen døde; ingen blev syge. Vi undersøgte dem en måned senere; alt amyloidet var væk, som ved trylleri!

Det var et dramatisk fremskridt; det var i 2005. Derefter udforskede vi det mere og viste, at det var reproducerbart. Det er 100% reproducerbart; det skete altid.

Derefter indgav vi patenter på amyloidoseantistoffet; det kunne kommercialiseres.

I 2009 blev opfindelsen licenseret til GlaxoSmithKline.

Omkring år 2000 gav vi CPHPC-medicinen—vores småmolekylemedicin—til patienter for første gang.

Mellem dengang og senere havde Roche overdraget molekylet helt til os. Vi dannede et spin-out-selskab fra University College London; vi ejede det.

Vi kunne licensere det sammen med de nye patenter.

Dr. Anton Titov, MD: Det gik til GlaxoSmithKline.

Dr. Mark Pepys, MD: De udvikler behandlingen til patienter. Indtil videre ser det ekstremt lovende ud.

Fase 1-studiet blev rapporteret i New England Journal of Medicine i juli 2015. Vi viste, at patienter med systemisk amyloidose fik denne behandling.

En småmolekylemedicin kaldet CPHPC fjernede SAP fra blodet; noget SAP blev tilbage i amyloidet. En enkelt dosis, og nu er et par doser af medicinen blevet afprøvet.

Vi har givet op til tre doser til nogle patienter. Behandlingen fjerner progressivt amyloidet; den fjernede amyloid dramatisk fra lever, milt og nyrer.

I det første studie testede vi ikke patienter med større hjerteinvolvering af sikkerhedsmæssige årsager, fordi behandlingen er meget revolutionerende og usædvanlig.

Den er aldrig blevet givet før, så vi var meget forsigtige. Indtil videre synes medicinen at være veltolereret; den har været sikker at bruge, og den har været effektiv.

Planerne går fremad for at gennemføre en fase 2 klinisk prøve. Den vil fokusere på kardial amyloidose.

Dr. Anton Titov, MD: Dette er det vigtigste, vi har brug for at behandle. Det vil blive en effektiv medicin til amyloidose.