Denne artikel præsenterer de seneste eksperimentelle behandlinger mod leverfibrose ved NASH, en alvorlig form for fedtleversygdom. Forskere afprøver i øjeblikket over 20 lægemidler, der målretter fedtstofskiftet, inflammation og arvævsdannelse – flere af dem viser lovende resultater i kliniske forsøg. Blandt de vigtigste fremskridt er FXR-agonister som obeticholinsyre (som fordoblede fibroseforbedringsraten til 23,1%) og FGF-21-analoger, der i studier reducerede leverfedtindholdet med 5,2–6,8%. Selvom ingen lægemidler endnu er godkendt af FDA, er mange i avancerede forsøgsfaser og kan blive tilgængelige inden for de næste tre år.

Nye behandlinger mod leverfibrose ved NASH: Seneste forskningsopdateringer

Indholdsfortegnelse

• Introduktion & baggrund: Hvorfor NASH-fibrose er vigtig
• Sådan diagnosticerer læger fibrose
• Eksperimentelle behandlinger under udvikling
• Terapier rettet mod stofskiftet
• Antiinflammatoriske og antifibrotiske terapier
• Kildeinformation

Introduktion & baggrund: Hvorfor NASH-fibrose er vigtig

I årtier var hepatitis B (HBV) og C (HCV) de førende årsager til alvorlig leverfibrose (cirrose) og behov for levertransplantation. Men med effektive antivirale behandlinger nu tilgængelige – som enten undertrykker HBV langvarigt eller helbreder HCV helt – er disse virusinfektioner ikke længere den primære bekymring. I stedet er ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) blevet den hyppigste årsag til cirrose i Nordamerika og Europa.

NAFLD rammer millioner af mennesker, og en betydelig andel udvikler den mere alvorlige form kaldet ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH). Ved NASH forårsager fedtophobning inflammation og skade i leveren, hvilket kan føre til fibrose (ar). Når fibrose forværres, udvikler det sig til cirrose, hvor arvæv erstatter sundt levervæv, hvilket øger risikoen for leversvigt og leverkræft (hepatocellulært karcinom eller HCC). Alarmerende nok er NASH nu den hurtigst voksende årsag til levertransplantationer.

Fibrose opstår, når skadede leverceller aktiverer hepatiske stelceller (HSC’er). Disse specialiserede celler opbevarer normalt vitamin A, men når de aktiveres, bliver de leverens primære producenter af arvæv. Denne ardamnelsesproces involverer komplekse signalstoffer, herunder:

• Transformerende vækstfaktor-beta 1 (TGFβ1)
• Blodplade-afledt vækstfaktor (PDGF)
• Vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF)

Skadede leverceller (hepatocytter) frigiver inflammatoriske signaler, der yderligere aktiverer HSC’er. Yderligere udløsere omfatter toksiske fedtstoffer som frit kolesterol og forhøjede insulinniveauer. Selvom der endnu ikke er nogen godkendte antifibrotiske lægemidler, har forståelsen af disse signalveje identificeret over 20 lovende lægemiddelmål, som i øjeblikket testes.

Sådan diagnosticerer læger fibrose

Traditionelt har leverbiopsi været ”guldstandarden” for diagnostik af fibrose. Biopsier har dog væsentlige begrænsninger:

• Prøvetagningsvariation: En biopsi undersøger kun 1/50.000 del af leveren og kan overse berørte områder
• Invasivitet: Medfører risiko for smerter, blødning og i sjældne tilfælde død (0,01–0,1% risiko)
• Praktiske begrænsninger: Kan ikke gentages mere end 2–3 gange under kliniske forsøg

Nye ikke-invasive metoder erstatter i stigende grad biopsier:

1. Blodprøver:
   • ELF-test (måler specifikke fibrose-relaterede proteiner)
   • NAFLD Fibrose Score (bruger alder, BMI, blodsukker- og leverenzymniveauer)
   • FIB-4 Index (beregner risiko ud fra alder, ALT, AST-enzymer og blodpladetal) – udelukker præcist avanceret fibrose i 90% af tilfældene
2. Billeddannende undersøgelser:
   • Transient elastografi (FibroScan®): Måler leverstivhed, men er mindre præcis hos overvægtige patienter
   • MR-elastografi: Mere specifik end FibroScan®, fremragende til at udelukke fibrose
   • MRI-PDFF: Kvantificerer præcist leverfedtprocent

Disse ikke-invasive værktøjer er afgørende for at overvåge behandlingseffekt i kliniske forsøg. De har dog endnu ikke fuldt ud erstattet biopsier i fase 3-forsøg, der søger FDA-godkendelse, da valideringsstudier fortsætter.

Eksperimentelle behandlinger under udvikling

Over 30 lægemidler er i øjeblikket i kliniske forsøg rettet mod NASH-fibrose gennem tre hovedtilgange:

• Metaboliske midler: Målretter fedtstofskifte og insulinresistens (12+ lægemidler i forsøg)
• Antiinflammatoriske midler: Reducerer leverinflammation (8+ lægemidler i forsøg)
• Direkte antifibrotika: Hæmmer arproducerende celler (10+ lægemidler i forsøg)

Lovende nok viser succesfuld antiviral behandling af hepatitis, at fibrose kan vende tilbage, når leverskaden ophører. Dette antyder, at NASH-behandlinger, der forbedrer de underliggende metaboliske problemer, også kan reducere ardamelse.

Terapier rettet mod stofskiftet

Disse lægemidler adresserer de metaboliske årsager til NASH – insulinresistens og unormal fedtprocestering:

FXR-agonister: Aktiverer farnesoid X-receptorer, der regulerer kolesterol og galdesyrer. Fremtrædende kandidat obeticholinsyre (OCA) viste signifikante resultater i REGENERATE fase 3-forsøget (NCT02548351):

• 23,1% af patienterne oplevede fibroseforbedring vs. 11,9% i placebogruppen
• Opnåede dog ikke primære NASH-løsningsendepunkter
• Testes i øjeblikket i REVERSE-forsøget (NCT03439254) for patienter med NASH-cirrose

Andre FXR-agonister under udvikling inkluderer EDP-305 (Fase 2, NCT03421431) og tropifexor (testes i kombination med cenicriviroc).

Skjoldbruskkirtelhormonreceptoragonister: Stimulerer fedtstofskiftet. Resmetirom (MGL-3196) er i MAESTRO-NASH fase 3-forsøget (NCT03900429) med 2.000 patienter. VK2809 viste 12,5% absolut fedtreduktion på MRI i fase 2 (NCT02927184).

FGF-21-analoger: Forbedrer insulinfølsomhed og kan direkte reducere ardamelse. Pegbelfermin producerede imponerende resultater:

• 10mg dosis: -6,8% leverfedtreduktion vs. -1,3% placebo (p=0,0004)
• 20mg dosis: -5,2% reduktion vs. -1,3% placebo (p=0,008)

To andre FGF-21-lægemidler er i fase 2: BIO89-100 (NCT04048135) og efruxifermin (NCT03976401).

PPAR-agonister: Regulerer fedt- og kolesterolstofskifte gennem forskellige signalveje:

• Saroglitazar (PPARα/γ-agonist): Fase 2-forsøg EVIDENCES IV (NCT03061721)
• Lanifibranor (PPARα/γ/δ-agonist): Fase 2-forsøg (NCT03008070)
• Seladelpar (PPARδ-agonist): Fase 2-forsøg (NCT03551522)

GLP-1-receptoragonister: Oprindeligt udviklet mod diabetes; semaglutid viste imponerende NASH-løsning i fase 2 (NCT02970942):

• 59% opløsning ved 0,4mg dosis vs. 17% placebo (p<0,001)
• Viste dog ikke signifikant fibroseforbedring

Andre metaboliske midler:

• Aramchol (fedtstofskiftemodulator): Fase 3-forsøg (NCT04104321)
• HTD1801 (lipidmodulator): Fase 2-forsøg (NCT03656744)
• Icosabutate (konstrueret fedtsyre): Reducerede fibrose hos mus, nu i fase 2 (NCT04052516)

Antiinflammatoriske og antifibrotiske terapier

Disse lægemidler målretter direkte inflammation og HSC-aktivering:

VAP-1-hæmmere: Blokerer vaskulær adhesionsprotein-1, der fremmer inflammation. BI 1467335 testes i fase 2 (NCT03166735) med ALT-reduktion som sekundært endepunkt.

Stamcelleterapier: Hepastem (lever-afledte stamceller) kan deaktivere HSC’er. Et åbent sikkerhedsforsøg er igang (NCT03963921).

Galectin-3-hæmmere: Målretter proteiner, der driver ardamelse. Belapectin (GR-MD-02) viste fordele i fase 2:

• 38% fibrosereduktion hos ikke-cirrotiske patienter vs. 6,39% stigning hos cirrotikere (p=0,02)
• Fase 3-forsøg (NAVIGATE, NCT04365868) rekrutterer nu

ASK-1-hæmmere: Blokerer apoptose signalregulerende kinase 1, der fremmer celded. Selonsertib viste blandede resultater i fase 2/3-forsøg (STELLAR-program).

CCR2/5-antagonister: Cenicriviroc blokerer receptorer, der tiltrækker inflammatoriske celler. Evalueres i kombination med tropifexor i fase 2 (NCT03517540).

Kildeinformation

Original artikel titel: Eksperimentelle og undersøgende målrettede terapier for håndtering af fibrose ved NASH: En opdatering
Forfattere: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Publikation: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329–338
Bemærk: Denne patientvenlige artikel bevarer alle data fra den originale fagfællebedømte forskning, mens den forklarer medicinske termer og implikationer for patienter.