Forståelse af kliniske forsøg: Design, analyse og udfordringer i COVID-19-forskning

Spring til afsnit

• Grundlæggende om kliniske forsøg
• Randomisering og blinding
• Betydningen af stikprøvestørrelse
• Udfordringer ved COVID-19-forsøg
• Case-studie om hydroxychloroquin
• Principper for lægemiddelsikkerhed
• Fuld transskription

Grundlæggende om kliniske forsøg

Dr. Stephen Evans, MD, forklarer, at hovedformålet med kliniske forsøg er at foretage valide behandlingssammenligninger. Det ideelle scenarie ville være at behandle en gruppe mennesker og derefter spole tiden tilbage for at behandle den samme gruppe med en alternativ behandling eller ingen behandling. Denne teoretiske model hjælper med at isolere en behandlings sande effekt. Da dette er umuligt i praksis, bruger forskere kontrolgrupper til sammenligning i stedet.

Dr. Stephen Evans, MD, understreger, at det kun at observere udfald uden et kontrolleret design resulterer i en observationsundersøgelse. Sådanne undersøgelser kan ikke garantere, at de sammenlignede grupper er ægte sammenlignelige fra starten. Det grundlæggende mål er at sikre, at eventuelle forskelle i udfald skyldes selve behandlingen og ikke andre faktorer.

Randomisering og blinding

Randomisering er guldkstandardmetoden til at skabe sammenlignelige grupper i et klinisk forsøg. Dr. Stephen Evans, MD, oplyser, at tilfældig tildeling af patienter til enten behandlings- eller kontrolgruppen sikrer, at grupperne i gennemsnit er ens. Denne proces minimerer bias og forvirrende variabler, der kunne forvrænge resultaterne.

Blinding, hvor deltagere og undertiden også forskere ikke ved, hvem der modtager behandlingen, reducerer yderligere bias. Dr. Stephen Evans, MD, bemærker, at objektive udfaldsmål, såsom dødelighed, er afgørende. Subjektive udfald kan påvirkes af forventninger, hvis behandlingstildelingen kendes, hvilket potentielt kan underminere forsøgets validitet.

Betydningen af stikprøvestørrelse

Tilstrækkelig stikprøvestørrelse er afgørende for at påvise en sand behandlingseffekt. Dr. Stephen Evans, MD, forklarer, at undersøgelse af for få patienter kan føre til vildledende resultater på grund af tilfældig variation mellem individer. For eksempel, hvis en patient i behandlingsgruppen har et dårligt udfald, kan det skyldes deres oprindelige helbredstilstand og ikke lægemidlet.

Det nødvendige antal deltagere stiger betydeligt, når man studerer sjældne udfald. Dr. Evans illustrerer, at en dødelighed på 1% ville kræve et forsøg med tusindvis af patienter for at have tilstrækkelig statistisk styrke til at se en meningsfuld forskel mellem grupper, hvis en sådan findes.

Udfordringer ved COVID-19-forsøg

COVID-19-pandemien skabte en hidtil uset hastverk for kliniske forsøg. Dr. Stephen Evans, MD, diskuterer, hvordan denne hast involverede test af både nye lægemidler og genanvendelse af eksisterende lægemidler. Forskningshastigheden førte undertiden til forsøg, der brugte forskellige metoder eller ændrede deres mål midt i forsøget baseret på løbende dataanalyse.

Dr. Evans anerkender de reelle omkostninger ved dette accelererede tempo, herunder potentiel forvirring for frontlæger og risiko for interessekonflikter. Interviewet med Dr. Anton Titov, MD, udforsker, hvordan det videnskabelige fællesskab navigerede disse udfordringer, mens man stræbte efter at opretholde forskningsintegritet.

Case-studie om hydroxychloroquin

Dr. Stephen Evans, MD, bruger hydroxychloroquin som et fremragende eksempel på et genanvendt lægemiddel studeret under pandemien. Dette lægemiddel havde en etableret historie for brug mod malaria og autoimmune sygdomme, hvilket betyder, at dets sikkerhedsprofil og almindelige bivirkninger allerede var veldokumenteret.

Denne forhåndsviden var afgørende for at kontekstualisere nye forsøgsresultater. Tilfældet med hydroxychloroquin fremhæver forskellen mellem at undersøge en helt ny forbindelse versus en med omfattende eksisterende humane data.

Principper for lægemiddelsikkerhed

Et centralt princip i farmakologien er, at alle effektive lægemidler har bivirkninger. Dr. Stephen Evans, MD, tilbyder et nøgleordsprog: "Ethvert effektivt lægemiddel har uønskede virkninger, som regel bivirkninger." Dette princip understreger, at idéen om et helt sikkert lægemiddel uden bivirkninger er urealistisk.

Forståelse af denne realitet er vital for både klinikere og patienter. Dr. Evans's diskussion med Dr. Anton Titov, MD, forstærker, at fordelen ved et lægemiddel altid skal vejes op mod dets potentielle risici, en beregning der er særlig vigtig under en folkesundhedskrise.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Hvis vi skifter til COVID-19-pandemien, resulterede den i en hidtil uset fokus på kliniske forsøg med lægemidler og vacciner. Kliniske forsøg med nye og genanvendte lægemidler blev fremskyndet i højt tempo. Kliniske forsøg bruger meget forskellige metoder. Undertiden ændrer kliniske forsøg mål midt i et forsøg baseret på en løbende analyse af data.

Og omkostningerne ved sådan hast kan være meget reelle. Klinikerne på frontlinjerne kan blive forvirrede; interessekonflikter kunne være til stede, hvilket resulterer i tabte liv. Og lad os alle drage fordel af din enorme ekspertise på to måder.

Så for det første kunne vi måske diskutere et par fremtrædende kliniske forsøg, der adresserer COVID-19-terapi. Og for det andet, lad os få et overblik og adressere grundlæggende om klinisk forsøgsanalyse.

Dr. Stephen Evans, MD: En af tingene er selvfølgelig, at vi skal forsøge at sikre, at vi foretager valide sammenligninger af behandlinger. Det er vores grundlæggende mål. Ideelt set ville vi behandle en gruppe mennesker med en behandling, herefter trykke på en tilbagespolingsknap på tiden og tage dem tilbage til før de havde den behandling.

Og herefter følge dem op med en alternativ eller ingen behandling, så vi kunne se, hvad der sker med mennesker, for det første under betingelsen af behandlingen, og for det andet under en tilstand, hvor de ikke havde nogen behandling. Stadigvæk skal vi trykke på tilbagespolingsknappen på tiden, fordi ved afslutningen af en behandlingsperiode er de ikke de samme som i starten.

Men det er selvfølgelig kun et matematisk koncept. Det kan man ikke gøre i virkeligheden. Så i næsten alle tilfælde har vi en gruppe mennesker, der får en behandling, og en anden gruppe mennesker, der får ingen behandling eller en alternativ, og vi forsøger at sikre, at de mennesker, der får behandlingen, er de samme som dem, der får kontrollen.

Hvis vi kun observerer, hvad der sker, og tillader læger at allokere patienter til testbehandlingen, og herefter blot accepterer folk, der har fået kontrol, er dette en observationsundersøgelse. Og vi ved ikke, de er virkelig sammenlignelige. Så vi randomiserer dem til enten at modtage behandlingen eller kontrollen.

Og herefter kan vi være sikre på, at i gennemsnit er gruppen som helhed ens, som fik behandlingen og kontrollen, og herefter forsøger vi at følge dem op på nøjagtig samme måde. Ideelt set ved ingen i undersøgelsen, om de får behandlingen eller kontrollen, men undertiden er det umuligt.

Og så må vi leve med, at nogen ved, hvilken slags behandling de får. Deres læge ved i det mindste. Under sådanne omstændigheder forsøger vi at sikre, at vi har objektive mål for, hvad der sker med dem—hvad vi kalder udfaldet.

Og hvis vi har objektive mål for udfald, især noget som dødelighed, er klassificering af nogen som død eller levende generelt ret nemt. Og det betyder, at man ikke kan bringe subjektive elementer ind i det. Hvis man har subjektive elementer, er det meget sværere, hvis man ved, hvad behandlingen er.

Man har forventninger; man håber, at behandlingen vil virke, eller man føler, at den ikke gør. Så vi forsøger at sikre, at disse sammenligninger, vi foretager, er så valide som muligt. Vi skal også sikre, at vi studerer nok mennesker.

Hvis jeg blot har én person på behandlingen og én på kontrollen, ved vi, at tilfældig variation mellem mennesker kan betyde, at personen på behandlingen klarer sig dårligt, men det har at gøre med deres oprindelige helbredstilstand og ikke med behandlingen. Så vi skal have nok mennesker, så den tilfældige variabilitet mellem mennesker håndteres.

Og vi har lignende grupper som helhed. Hvis vi skal håndtere sjældne udfald, har vi brug for meget større tal. Hvis kun én ud af 100 mennesker dør, og vi studerer død, og vi kun studerer 90 mennesker, vil vi tydeligvis ikke se en forskel mellem behandlingen og kontrollen.

Så vi har brug for, når der kun er en dødelighed på 1%, hvis vi vil have det, skal vi muligvis studere tusindvis af patienter. Så vi skal have tilstrækkelige tal. Vi skal have designet forsøgene ordentligt.

Vedrørende COVID-19, som du antydede, skal vi være opmærksomme på, at undertiden ønsker vi at prøve noget helt nyt. I andre tilfælde kan vi bruge et lægemiddel, som vi allerede har en del erfaring med. Og vi ved, at det virker i en anden tilstand.

Et eksempel på dette er hydroxychloroquin, som er blevet brugt til behandling af malaria og autoimmune sygdomme. Og så ved vi en del om det. Vi kender den lange liste over bivirkninger, som det har.

Idéen om, at lægemidlet ikke har bivirkninger, er urealistisk og simpelthen usand. Jeg siger undertiden til studerende, at jeg har et ordsprog, der siger: "Ethvert effektivt lægemiddel har uønskede virkninger, som regel bivirkninger." I vores nuværende situation forsøger vi at gennemføre hele denne proces så hurtigt som muligt.