Fem års behandling med ocrelizumab ved relapserende multipel sklerose: Langtidsfordele og sikkerhed

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvorfor denne forskning er vigtig
• Studiedesign og metoder
• Patientkarakteristika og deltagelse
• Kliniske resultater: Relapserater og funktionsnedsættelse
• MRI-resultater: Hjerneletsionsaktivitet og volumenændringer
• Sikkerhedsprofil over 5 år
• Hvad resultaterne betyder for patienter
• Studiets begrænsninger
• Anbefalinger til patienter
• Kildeinformation

Introduktion: Hvorfor denne forskning er vigtig

Multipel sklerose (MS) er en kronisk neurologisk sygdom, hvor immunsystemet angriber nervecellernes isolerende hinde. Ved relapserende multipel sklerose (RMS) opstår perioder med nye eller forværrede symptomer, efterfulgt af bedring. Ocrelizumab er en målrettet behandling, der specifikt nedsætter antallet af B-celler – en type immunceller, der anses for at spille en central rolle i MS-sygdomsforløbet.

Dette studie fulgte patienter over fem år for at undersøge ocrelizumabbehandlingens langsigtede virkninger og sikkerhed. Det sammenlignede patienter, der startede tidligt på ocrelizumab, med dem, der skiftede fra interferonbehandling efter to år. Forståelse af langsigtede resultater er afgørende for patienter, der skal træffe behandlingsvalg, som kan påvirke deres livskvalitet i årene fremover.

Studiedesign og metoder

Studiet kombinerede data fra to identiske fase III-kliniske forsøg, OPERA I og OPERA II. Disse var randomiserede, dobbeltblindede studier, hvilket betød, at hverken patienter eller forskere kendte til behandlingstildelingen i den indledende fase. Efter de første to år gik patienterne ind i en treårig åben extensionsfase, hvor alle modtog ocrelizumab.

I de første to år fik patienterne enten ocrelizumab (600 mg infusion hver 24. uge) eller interferon beta-1a (44 μg tre gange ugentligt). Dem, der skiftede fra interferon til ocrelizumab i extensionsfasen, fik deres første dosis som to infusioner á 300 mg med 14 dages mellemrum. Forskere registrerede følgende udfald:

• Årlig relapserate (antal relapser pr. år)
• Funktionsnedsættelsesprogression bekræftet over 24 uger
• Funktionsforbedring bekræftet over 24 uger
• Hjerne-MRI-aktivitet (nye eller forstærkende lesioner)
• Ændringer i hjernevolumen over tid
• Sikkerhedsdata og bivirkninger

Studiet inkluderede oprindeligt 1.656 patienter, hvoraf 1.325 fortsatte i extensionsfasen. Analysen var baseret på data indsamlet frem til 5. februar 2018, hvilket giver op til fem års opfølgning.

Patientkarakteristika og deltagelse

Studiepopulationen var velafbalanceret mellem behandlingsgrupperne. Gennemsnitsalderen var ca. 37 år, og ca. 66% var kvinder. Den gennemsnitlige EDSS-score (Expanded Disability Status Scale) ved studiestart var 2,8, hvilket indikerer mild til moderat funktionsnedsættelse.

Af de 827 patienter, der oprindeligt fik ocrelizumab, startede 702 (84,9%) i extensionsfasen, og 623 (75,3%) gennemførte år 5. Af de 829, der startede på interferon, gik 623 (75,2%) videre til extensionsfasen, og 551 (66,5%) gennemførte år 5. Samlet set gennemførte 88,6% af dem, der startede extensionsfasen, også år 5, hvilket svarer til 71% af den oprindelige population.

Patienterne modtog i gennemsnit 7,3–7,4 doser ocrelizumab i extensionsfasen uden signifikant forskel mellem dem, der fortsatte på ocrelizumab, og dem, der skiftede fra interferon.

Kliniske resultater: Relapserater og funktionsnedsættelse

Patienter, der fortsatte med ocrelizumab, opretholdt lave relapserater gennem hele femårsperioden:

• År 1: 0,14 relapser pr. år
• År 2: 0,13 relapser pr. år
• År 3: 0,10 relapser pr. år
• År 4: 0,08 relapser pr. år
• År 5: 0,07 relapser pr. år

Patienter, der skiftede fra interferon til ocrelizumab, oplevede en signifikant reduktion på 52% i relapseraten (fra 0,20 i år 2 til 0,10 i år 3), og denne forbedring vedvarede i år 4 og 5 (0,08 og 0,07). I extensionsfasen var der ingen forskel i relapserater mellem grupperne.

Andelen af patienter med 24-ugers bekræftet funktionsnedsættelsesprogression var signifikant lavere i gruppen, der fortsatte med ocrelizumab:

• År 2: 7,7% vs 12,0% (p=0,005)
• År 3: 10,1% vs 15,6% (p=0,002)
• År 4: 13,9% vs 18,1% (p=0,03)
• År 5: 16,1% vs 21,3% (p=0,014)

Dette svarer til en relativ reduktion på 31% i funktionsnedsættelsesprogression ved år 5 for patienter, der startede tidligt på ocrelizumab. Hazard ratio for progression i den indledende fase var 0,60 (95% KI 0,43–0,84, p=0,003), hvilket indikerer 40% lavere risiko for progression med ocrelizumab.

Vedrørende funktionsforbedring viste patienter med kontinuerlig ocrelizumab-behandling konsekvent højere forbedringsrater, og forskellen blev statistisk signifikant ved år 5 (25,8% vs 20,6%, p=0,046).

MRI-resultater: Hjerneletsionsaktivitet og volumenændringer

MRI-resultater viste markante forskelle i sygdomsaktivitet. Patienter, der fortsatte med ocrelizumab, opretholdt næsten fuldstændig undertrykkelse af nye hjerneletsioner gennem hele femårsperioden:

Gadolinium-forstærkende lesioner (tegn på aktiv inflammation): - År 2: 0,017 lesioner pr. scanning - År 3: 0,005 lesioner pr. scanning - År 4: 0,017 lesioner pr. scanning - År 5: 0,006 lesioner pr. scanning

Nye eller forstørrede T2-lesioner (tegn på ny sygdomsaktivitet): - År 2: 0,063 lesioner pr. scanning - År 3: 0,091 lesioner pr. scanning - År 4: 0,080 lesioner pr. scanning - År 5: 0,031 lesioner pr. scanning

Patienter, der skiftede fra interferon til ocrelizumab, oplevede næsten fuldstændig undertrykkelse af MRI-aktivitet efter skiftet: - Gadolinium-forstærkende lesioner faldt fra 0,491 ved år 2 til 0,007 ved år 3 - Nye T2-lesioner faldt fra 2,583 ved år 2 til 0,371 ved år 3

Ændringer i hjernevolumen viste signifikante fordele for kontinuerlig ocrelizumab-behandling. Ved år 5 havde patienter med kontinuerlig behandling signifikant mindre tab af hjernevolumen sammenlignet med dem, der skiftede fra interferon: - Hele hjernevolumen: -1,87% vs -2,15% (p<0,01) - Grå substans: -2,02% vs -2,25% (p<0,01) - Hvid substans: -1,33% vs -1,62% (p<0,01)

Andelen af patienter med intet tegn på sygdomsaktivitet (NEDA – ingen relapser, progression eller nye MRI-lesioner) var signifikant højere i gruppen med kontinuerlig ocrelizumab både i den indledende fase (48,5% vs 27,8%, p<0,001) og over hele femårsperioden (35,7% vs 19,0%, p<0,001).

Sikkerhedsprofil over 5 år

Sikkerhedsanalysen omfattede alle patienter behandlet med ocrelizumab over fem år. Bivirkningsprofilen var i overensstemmelse med tidligere rapporter, og der opstod ingen nye sikkerhedsproblemer ved langtidsbehandling.

De mest almindelige bivirkninger omfattede: - Øvre luftvejsinfektioner: 47,0 hændelser pr. 100 patientår - Urinvejsinfektioner: 16,7 hændelser pr. 100 patientår - Nasofaryngitis: 15,5 hændelser pr. 100 patientår - Hovedpine: 14,5 hændelser pr. 100 patientår

Alvorlige bivirkninger forekom med en rate på 10,2 hændelser pr. 100 patientår. De hyppigste alvorlige bivirkninger var: - Infektioner: 2,6 hændelser pr. 100 patientår - Nervesystemforstyrrelser: 1,4 hændelser pr. 100 patientår - Kræft: 0,8 hændelser pr. 100 patientår

Der var 12 dødsfald under studiet (0,5 hændelser pr. 100 patientår), hvoraf ingen blev vurderet relateret til ocrelizumab. Alvorlige infektioner forekom med 2,6 hændelser pr. 100 patientår, og maligniteter med 0,8 hændelser pr. 100 patientår.

Hvad resultaterne betyder for patienter

Dette femårsstudie viser, at tidlig og vedvarende behandling med ocrelizumab giver varige fordele for patienter med relapserende multipel sklerose. Data tyder på, at tidligere start med ocrelizumab fører til bedre langsigtede resultater sammenlignet med senere skift fra interferon.

Patienter, der startede tidligt på ocrelizumab, oplevede signifikant mindre funktionsnedsættelse over fem år (16,1% vs 21,3%) – en relativ reduktion på 31%. De opretholdt også næsten fuldstændig kontrol over nye hjerneletsioner og havde mindre tab af hjernevolumen, hvilket er afgørende, da hjerneatrofi er forbundet med langvarig funktionsnedsættelse ved MS.

Sikkerhedsprofilen forblev stabil over fem år uden nye bekymringer. Dette er vigtig viden for patienter, der overvejer langtidsbehandling.

Studiets begrænsninger

Selvom studiet giver værdifulde langtidsdata, har det nogle begrænsninger. Det betragtes som klasse III-evidenz, fordi behandlingstildelingen blev kendt efter starten på extensionsfasen, hvilket potentielt kan give bias.

Extensionsfasen var åben, hvilket betød, at både patienter og læger vidste, at de fik ocrelizumab. Dette kunne påvirke rapporteringen af resultater. Derudover inkluderede de senere analyser ikke patienter, der afbrød behandlingen, hvilket kan påvirke resultaterne, hvis disse patienter havde anderledes forløb.

Studiet sammenlignede ocrelizumab med interferon beta-1a, som ikke er den mest effektive MS-behandling i dag. Sammenligninger med andre højeffektive terapier vil være nyttige i fremtidig forskning.

Anbefalinger til patienter

Ud fra denne forskning bør patienter med relapserende multipel sklerose overveje:

1. At drøfte tidlig behandling med højeffektive lægemidler som ocrelizumab med deres neurolog, da tidlig intervention ser ud til at give bedre langtidsresultater
2. At forstå de langsigtede fordele ved vedvarende behandling, herunder nedsat risiko for funktionsnedsættelse og færre nye hjerneletsioner
3. At være opmærksom på sikkerhedsprofilen og holde øje med tegn på infektion under behandling
4. At opretholde regelmæssig opfølgning med sundhedspersonalet for at monitorere behandlingseffekt og eventuelle bivirkninger
5. At overveje at deltage i kliniske forsøg for at bidrage til viden om langtidsbehandling af MS

Patienter bør have åbne samtaler med deres læger om behandlingsmuligheder under hensyntagen til både mulige fordele og risici ved forskellige terapier.

Kildeinformation

Originalartikel: Five years of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis: OPERA studies open-label extension

Forfattere: Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Douglas L. Arnold, MD, Amit Bar-Or, MD, Bruno Brochet, MD, Robert T. Naismith, MD, Anthony Traboulsee, MD, Jerry S. Wolinsky, MD, Shibeshih Belachew, MD, PhD, Harold Koendgen, MD, PhD, Victoria Levesque, PhD, Marianna Manfrini, MD, Fabian Model, PhD, Stanislas Hubeaux, MSc, Lahar Mehta, MD, og Xavier Montalban, MD, PhD

Publikation: Neurology 2020;95:e1854–e1867. doi:10.1212/WNL.0000000000010376

Kliniske forsøgs-ID’er: NCT01247324/NCT01412333

Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning publiceret i Neurology, American Academy of Neurologys officielle tidsskrift.