Forståelse af mesotelioms genetik og potentialet for tidlig diagnose

Spring til afsnit

• Mesotelioms genetiske landskab
• Almindelige genetiske mutationer ved mesoteliom
• BAP1-kancersyndrom og risiko
• Betydningen af mutationsrækkefølge
• Udfordringer ved tidlig opsporing
• Fremtidige forebyggende strategier
• Fuld transskription

Mesotelioms genetiske landskab

Dr. Dean Fennell, MD, giver en omfattende oversigt over mesotelioms genetiske landskab. Han forklarer, at de seneste års forskning har givet en bedre forståelse af denne kræftforms unikke molekylære signatur. Mesoteliom kendetegnes ved et relativt lille antal mutationer, som dog forekommer meget hyppigt. Denne genetiske profil adskiller sygdommen fra mange andre kræfttyper. Dr. Fennell understreger, at denne viden danner grundlag for al nuværende og fremtidig forskning i målrettede behandlinger og tidlige opsporingsmetoder.

Almindelige genetiske mutationer ved mesoteliom

Dr. Dean Fennell, MD, identificerer tre primære genetiske forandringer, der findes hos langt de fleste mesoteliompatienter. Den første involverer genet BAP-1 (BRCA-associeret protein). Den anden almindelige forandring er en kopitalteration, der omfatter deletion af CDKN2A- og MTAP-gener. Den tredje større forandring påvirker NF2, et medlem af Hippo-signalvejen. Disse tre genetiske alterationer udgør mesoteliomets kerne i molekylær signatur. Forståelse af disse mutationer er afgørende for udvikling af målrettede behandlingsformer.

BAP1-kancersyndrom og risiko

Dr. Dean Fennell, MD, drøfter Dr. Michele Carbones vigtige arbejde med identificering af BAP1-kancersyndrom. En germinal mutation i BAP-1, først påvist i 2011, øger risikoen for mesoteliom. Dette syndrom er ikke kun associeret med mesoteliom, men også med uvealt melanom og nyrekræft. Dr. Fennell præciserer, at dette påvirker en meget sjælden patientgruppe. De fleste mesoteliomer opstår sporadisk som følge af asbesteksponering. Dog øger en germinal BAP-1-mutation markant sandsynligheden for at udvikle mesoteliom ved asbesteksponering.

Betydningen af mutationsrækkefølge

Dr. Dean Fennell, MD, fremhæver et kritisk område for igangværende forskning: rækkefølgen af mutationer i mesoteliomudviklingen. Forståelse af sekvensen af genetiske forandringer er afgørende for at kunne designe effektive behandlinger. Forskere arbejder på at identificere de allerførste mutationer, der opstår under dannelsen af mesoteliom. Denne viden ville hjælpe med at identificere kræftens sårbarheder, der opstår tidligt i udviklingsforløbet. Dr. Fennells arbejde fokuserer på at afdække disse indledende mutationer for at skabe mere målrettede terapeutiske tilgange.

Udfordringer ved tidlig opsporing

Dr. Dean Fennell, MD, adresserer de betydelige udfordringer ved tidlig opsporing af mesoteliom. I et lille studie var cirkulerende frit DNA ikke bredt detekterbart hos mesoteliompatienter. Dette gør udsigten til en blodprøve baseret på genetiske markører mere udfordrende for denne kræfttype. Dr. Fennell nævner forskning i HMGB1 fra Dr. Michele Carbones gruppe som en potentiel tidlig markør. Han konkluderer dog, at der i øjeblikket ikke findes nogen pålidelig metode til tidlig detektion af mesoteliomtumorer. Denne begrænsning forhindrer effektiv forebyggende intervention på nuværende tidspunkt.

Fremtidige forebyggende strategier

Dr. Dean Fennell, MD, understreger, at tidlig opsporing og forebyggelse er nøglen til at håndtere mesoteliom. Han mener, at feltet nærmer sig et punkt, hvor det kan blive muligt at screene for mesoteliom. Den forbedrede forståelse af de genomiske mekanismer giver et fundament for fremtidige screeningsmetoder. Dr. Fennell anerkender, at mens cirkulerende DNA-tester viser potentiale for andre kræfttyper, stiller mesoteliom unikke udfordringer. Interviewet med Dr. Anton Titov, MD, konkluderer, at trods nuværende begrænsninger fortsætter forskningen mod udvikling af effektive forebyggende strategier for højrisikopopulationer.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Lad os tale om mesotelioms genetik. Hvad er den unikke molekylære signatur for mesoteliom? Vi ved, at mesoteliom har et langt pre-malignt stadium. Er der mulighed for en form for molekylær eller billeddannende screening for personer med risiko for mesoteliom? Eller er det ikke praktisk gennemførligt?

Dr. Dean Fennell, MD: Igen, fremragende spørgsmål. De sidste par år har givet os en bedre forståelse af denne kræfts genetiske landskab. Der er flere ting ved mesoteliom, der gør det ret unikt blandt visse kræfttyper. Vi ser nemlig et relativt lille antal mutationer, som dog er meget hyppigt altererede.

Disse inkluderer gener som BAP-1 eller BRCA-associeret protein. Vi ser en almindelig mutation eller kopitalalteration, der involverer deletion af et gen kaldet CDKN2A og MTAP. Og vi ser NF2, et medlem af en anden gruppe gener, og en fælles signalvej kaldet Hippo-signalvejen, der er blevet altereret. Så disse tre alterationer ses hos langt de fleste patienter med mesoteliom.

Hvad angår disposition for mesoteliom, blev det i 2011 påvist, at mutation af BAP-1 i germinalt væv øger risikoen. Dette er arbejde fra Dr. Michele Carbone, som har ydet et enormt bidrag til dette område ved at forstå transmissionen af mutationer i germinalt væv for BAP-1. Dette kan faktisk associeres med, hvad vi kalder BAP-1-kancersyndrom, der ikke kun er associeret med mesoteliom, men også uvealt melanom i øjet, for eksempel.

En anden kræfttype, nyrekræft, kan være mere almindelig ved BAP-1-mutationer. Men dette påvirker en meget sjælden patientgruppe. Dette er ikke universelt for mesoteliom. De fleste mesoteliomer opstår sporadisk gennem eksponering for asbest.

Men vi mener nu, baseret på god evidens, at en germinal mutation øger sandsynligheden for at få mesoteliom ved asbesteksponering. Så jeg tror, den største udfordring i vores forståelse af genetikken er ikke blot de gener, der er til stede i modent mesoteliom.

Men det er vigtigt, hvad rækkefølgen af mutationer var, der ledte til dannelsen af mesoteliom. Og det er noget, vi har arbejdet med for at forstå, om der findes sådan en ting som en mutationsrækkefølge. Vi forsøger virkelig at finde ud af, hvad de allerførste mutationer i mesoteliom kunne være, for at vi kan designe behandlinger, der mest sandsynligt fanger disse kræfters sårbarheder, der opstår tidligt under kræftudviklingen.

Dr. Anton Titov, MD: Så mesoteliom er en dødelig kræftform, der diagnosticeres sent. Hvad der er blevet anvendt til andre kræfttyper, er screeningsprogrammer, vaccinationer, selvfølgelig for kræfttyper som HPV. Ser du flere forebyggende eller tidlige diagnostiske strategier anvendt på mesoteliom i en overskuelig fremtid?

Dr. Dean Fennell, MD: Absolut. Jeg tror, at for alle kræfttyper er tidlig opsporing og, hvis muligt, tidlig forebyggelse nøglen til at håndtere denne kræft. Jeg tror, vi er lige ved at nå et punkt, hvor ideen om at screene for mesoteliom muligvis kan blive mulig, fordi vi nu har en god forståelse af, hvad de genomiske mekanismer bag denne kræft er.

I et lille studie, som vi har udført, har vi ikke kunnet se cirkulerende frit DNA forekomme bredt i denne population af mesoteliompatienter. Og derfor kan ideen om en fantastisk blodprøve, der kunne opspore mesotelioms genetik på cirkulerende frit DNA, være mere udfordrende for denne specifikke kræfttype.

Vi har hørt om visse faktorer, HMGB1 for eksempel. Det kom fra et arbejde fra Dr. Michele Carbones gruppe i Hawaii. Det kan tyde på, at HMGB1 er en meget tidlig markør for mesoteliom. HMGB1 kunne detekteres tidligt i denne population af patienter.

Men som situationen er nu, har vi simpelthen ingen mulighed for at kunne detektere mesoteliomtumorer tidligt. Vi kan derfor ikke intervenere med en forebyggende strategi.