Forståelse af Genetisk Modtagelighed for Cytokinstorm-syndromer

Spring til afsnit

• Genomsekventering identificerer mutationer
• Tolkning af genetiske varianter
• Kliniske caseeksempler
• Laboratorievalideringsforskning
• Fremtidig genetisk screening
• Fuld transskription

Genomsekventering identificerer mutationer

Helt-eksom- og hel-genomsekventering bliver stadig mere udbredt i klinisk praksis. Ifølge dr. Randy Cron, MD, kan disse avancerede genetiske tests afsløre sjældne heterozygote mutationer hos asymptomatiske personer. Disse mutationer forårsager muligvis ikke sygdom med det samme, men kan øge risikoen for alvorlige inflammatoriske reaktioner ved infektioner eller andre udløsende faktorer.

Tolkning af genetiske varianter

At finde en genetisk mutation betyder ikke automatisk, at den er patogen eller sygdomsfremkaldende. Dr. Randy Cron, MD, understreger vigtigheden af omhyggelig analyse. Computeralgoritmer kan forudsige, om en mutation er skadelig baseret på faktorer som evolutionær konservering eller radikale ændringer i proteinstruktur. Disse in silico-forudsigelser er dog ikke fejlfrie og kræver yderligere validering.

Kliniske caseeksempler

Dr. Randy Cron, MD, nævner et sigende eksempel på en 18-årig konkurrenceatlet, som fik diagnosticeret makrofagaktiveringssyndrom (MAS), en alvorlig cytokinstorm. Genetisk testning afslørede en enkelt kopi-mutation i et perforinvejsgen. Denne mutation forstyrrede delvist immunfunktionen. En kollega i Rom identificerede en patient med den samme mutation, som havde en lignende klinisk præsentation. Interessant nok bar begge patienters fædre den samme mutation, men havde aldrig oplevet en cytokinstorm, hvilket fremhæver betydningen af miljømæssige udløsere.

Laboratorievalideringsforskning

Bekræftelse af den kliniske betydning af en genetisk variant kræver omfattende laboratoriearbejde. Dr. Crons laboratorium studerer disse mutationer i celler for at undersøge, hvordan de påvirker immunveje som natural killer-cellefunktion. Samarbejdet strækker sig til in vivo-forskning. En kollega på University of Pennsylvania hjælper med at studere mutationerne i genetisk modificerede mus for at observere, om de bidrager til cytokinstorm i et levende dyr.

Fremtidig genetisk screening

De faldende omkostninger til hel-genomsekventering gør udbredt genetisk screening til en fremtidig mulighed. Dr. Randy Cron, MD, spekulerer i, at det muligvis en dag kan erstatte individuel sygdomscreening ved fødslen. Store etiske og praktiske spørgsmål vedrørende dataejerskab og den kliniske anvendelighed af oplysningerne er dog fortsat uafklarede. Den største udfordring er at vide, hvad man skal gøre med en genetisk finding, især når dens manifestation afhænger af ukendte fremtidige udløsere.

Fuld transskription

Flere og flere mennesker får foretaget genetisk sekventering, herunder hel-eksom- og hel-genomsekventering. Disse mutationer vil sandsynligvis blive identificeret hos flere asymptomatiske personer.

Måske bør folk være opmærksomme på og forstå betydningen af disse sjældne heterozygote mutationer? Selvom de ikke medfører en bestemt alvorlig sygdom på det tidspunkt, kan de gøre en mere modtagelig over for visse påvirkninger via infektioner eller andre sygdomme.

Dr. Randy Cron, MD: Ja, det er muligt, at det på sigt vil være tilfældet. Jeg vil ikke blive orwelliansk eller noget. Men det kan være, at i stedet for at screene for individuelle sygdomme ved fødslen, uanset om det er Tay-Sachs sygdom eller andet, vil vi få hel-genomsekventering.

Hvem der får disse data, og hvad de gør med dem, er ikke ligetil, og det bliver billigere og billigere hver dag. Så det er ikke helt uhørt.

Men at analysere disse data og derefter vide, hvad man skal gøre, selvom man finder en mutation. Bare fordi man har en mutation, betyder det for det første ikke, at den er patogen eller sygdomsfremkaldende. Og for det andet, selvom den potentielt bidrager til sygdom, igen, medmindre man er i den forkerte inflammatoriske tilstand, eller man får den forkerte udløser, kan den muligvis aldrig manifestere sig.

For eksempel havde jeg en anden patient, som som teenager fik diagnosticeret MAS eller en cytokinstorm, og hun var 18. Inden da havde hun været fuldstændig rask. Faktisk var hun konkurrenceatlet.

Men hun blev meget syg med dette. Og hun viste sig at have en enkelt kopi-mutation i et af disse gener i periferivejen. Vi tog det tilbage til laboratoriet og viste, at den delvist forstyrrede denne vej og gjorde hendes immunsystems dræbende evne lidt mindre, som vi talte om.

En kollega af mig i Rom havde en patient med den nøjagtig samme mutation, som også havde en meget lignende form for cytokinstorm. Og det viser sig, at begge patienters fædre bar den samme mutation.

Men de havde aldrig haft en cytokinstorm. Så de levede hele deres liv, i hvert fald indtil da, uden nogensinde at have haft det. Selvom jeg vil sige, at den romerske patients far havde en slags forhøjet serumferritin, en af disse markører for cytokinstorm, selv ved baseline.

Men jeg er ikke sikker på hvordan eller hvorfor. Og også, faderen og den romerske patient, da Rom-patienten var klinisk rask, var deres natural killer-cellefunktion omkring halvt normal. Så igen, det tolereres for det meste.

Men igen, bare fordi man har den specifikke mutation, er man nødt til at studere næsten enhver enkelt mutation. Der er algoritmer, der vil sige, ja, denne mutation er højt konserveret på tværs af flere arter. Og det antyder, at det er meget vigtigt ikke at ændre den, for eksempel fra en aminosyre til en anden.

Eller de kan sige, det er sådan en radikal ændring i aminosyre, at det vil forstyrre proteinets form eller funktion. Og så er det meget mere sandsynligt end andre.

Men på nuværende tidspunkt er selv dem, vi kalder in silico, eller computer, sandsynlighedsberegninger for, om disse mutationer er skadelige eller skadelige, ikke perfekte. Og så bruger mit laboratorium meget tid på faktisk at forsøge at studere dem i celler tilbage i laboratoriet for at se, om man introducerer mutationer, bidrager de på denne måde.

Og igen, det er kun in vitro. En af mine kolleger på University of Pennsylvania har hjulpet os ved at studere nogle af disse i mus. Og mus er ikke mennesker, men vi har lært meget immunologi fra mus, og at man kan genetisk manipulere dem.

Så de kan have en lignende mutation eller den samme mutation, hvis den er konserveret i mennesker og mus, og se, om de bidrager til en potentiel cytokinstorm in vivo eller i et levende dyr.