MGMT-methyleringstest ved glioblastom: Sådan vejleder molekylær diagnostik behandlingen

Spring til afsnit

• GBM: Den mest aggressive hjerneskance hos voksne
• MGMT-promotermethylering forklaret
• Sådan påvirker DNA-reparationsenzymet behandlingen
• Hvorfor methylerede tumorer responderer bedre på temozolomid
• Udviklingen af MGMT-diagnostiktesten
• Patientfordele ved molekylær testning
• Fuld transskription

GBM: Den mest aggressive hjerneskance hos voksne

Glioblastoma multiforme (GBM) er den mest aggressive primære hjernesvulst hos voksne, med hurtig progression og begrænsede behandlingsmuligheder. Dr. Sebastian Brandner understreger, at GBM's frygtede omdømme skyldes dens invasive natur og resistens over for konventionel terapi. Tumorens molekylære egenskaber påvirker patientens forløb væsentligt, hvilket gør præcis diagnostik afgørende.

MGMT-promotermethylering forklaret

MGMT-promotermethyleringstesten undersøger epigenetiske ændringer i DNA-reparationsgenets regulatoriske region. "Methylering indebærer små kemiske tilføjelser til promoterregionen, der dæmper genekspressionen," forklarer Dr. Brandner. Disse epigenetiske modifikationer, kaldet CpG-øer, ændrer ikke DNA-sekvensen, men standser effektivt MGMT-proteinproduktionen. Testen er blevet standardpraksis i GBM-diagnostik over det sidste årti.

Sådan påvirker DNA-reparationsenzymet behandlingen

MGMT producerer normalt et enzym, der reparerer kemoterapi-induceret DNA-skade i tumorceller. Dr. Sebastian Brandner præciserer: "Når promoteren er methyleret, svigter denne reparationsmekanisme – hvilket paradoksalt nok forbedrer behandlingsresultaterne." Det nedsatte genudtryk forhindrer tumorer i at reparere DNA-brud forårsaget af temozolomid, hovedkemoterapien mod glioblastom.

Hvorfor methylerede tumorer responderer bedre på temozolomid

Temozolomid virker ved at forårsage dødelig DNA-skade i kræftceller. Dr. Sebastian Brandner bemærker: "I tumorer med umethylerede MGMT-promotere reparerer det aktive enzym denne skade, hvilket reducerer behandlingseffektiviteten." Methylerede tumorer mangler denne reparationskapacitet, hvilket gør dem mere sårbare over for kemoterapi. Selvom det ikke ændrer den samlede prognose, forudsiger methyleringsstatus, hvilke patienter der responderer bedre på standard temozolomid-regimer.

Udviklingen af MGMT-diagnostiktesten

Dr. Sebastian Brandners team var banebrydende med højtydende testmetoder, der gjorde MGMT-analyse bredt tilgængelig. "Ved at samle prøver og skalere testningen op, reducerede vi omkostningerne betydeligt," forklarer han. Denne innovation gør det muligt for mindre behandlingscentre at få adgang til molekylær diagnostik, der direkte påvirker terapeutiske beslutninger, til gavn for både patienter og sundhedsvæsenet.

Patientfordele ved molekylær testning

MGMT-testen giver afgørende information til personlig planlægning af glioblastombehandling. Dr. Sebastian Brandner understreger: "Viden om methyleringsstatus hjælper klinikere med at give patienter præcise prognoseestimater og vælge optimale terapier." For de cirka 45% af GBM-patienter med methylerede tumorer bekræfter dette sandsynlig bedre respons på første-linjes kemoterapi, mens umethylerede tilfælde kan overveje alternative tilgange.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov: Glioblastoma multiforme er en af de mest aggressive former for hjerneskance. GBM er en meget frygtet tumor. De har udført vigtigt arbejde med at etablere diagnostiske kriterier for GBM ved hjælp af molekylære markører. Disse diagnostiske markører påvirker GBM-behandling for nogle patienter.

Dr. Anton Titov: Drøft venligst Deres arbejde med glioblastoma multiforme.

Dr. Sebastian Brandner: Ja, det er korrekt. Glioblastom er den mest aggressive hjernetumor hos voksne. Det er den mest aggressive primære hjernetumor hos voksne.

Der er en diagnostisk test, der er blevet almindelig klinisk praksis over de sidste 10 år. GBM-testresultatet er vigtigt. Denne diagnostiske test udføres på promoteren for genet kaldet MGMT. En promoter er en region af genet, der styrer proteinets ekspression.

Testen måler, om denne promoter er methyleret. Methylering indebærer små tilføjelser til promoter-DNA'et. Det er faktisk ikke en ændring i DNA'et selv, men noget, vi kalder en epigenetisk ændring.

Dr. Sebastian Brandner: Disse små tilføjelser kaldes "CpG-øer." Når de er methylerede på promoteren, slukker det i det væsentlige for udtrykket af dette protein. MGMT er faktisk et DNA-reparationsenzym. Når man slukker for promoteren af DNA-reparationsgenet, reparerer det ikke længere DNA.

Det er generelt ufordelagtigt, hvis der sker skader på DNA-reparationsgener i kræftsvulster. Men temozolomid, medicinen brugt til at behandle gliomtumorer, sigter mod at ødelægge DNA'et i disse hjernesvulster. Det skærer DNA i en tumor.

DNA-reparationsenzymet ville normalt forsøge at reparere denne skade. Men det er ikke, hvad vi ønsker. Derfor responderer glioblastomer med en methyleret MGMT-promoter bedre – fordi der ikke er aktivitet af reparationsenzymet.

Dr. Sebastian Brandner: Vi fastslog ikke, at MGMT-methylering resulterer i bedre prognose, men at den resulterer i bedre behandlingsrespons på temozolomid. Vi etablerede denne diagnostiske test som del af almindelig praksis.

Vi var et af centrene, der begyndte at bruge en højtydende testmetode. Vi er nu i stand til at tilbyde MGMT-diagnostiktesten til mange centre til en relativt overkommelig pris, især til centre, der ser færre af disse tumorer.

Vi samler glioblastomprøver til denne test. Opskalering af testningen bringer prisen ned, til gavn for henvisende patologer, sundhedsvæsenet og patienter. I disse glioblastomtilfælde påvirkes patientens behandling.

Dr. Anton Titov: De kan give patienter et bedre prognoseestimat.