Tarmmikrobiomets rolle i NAFLD og NASH: Fra dysbiose til behandling

Spring til afsnit

• Mikrobiomets sammenhæng med NAFLD/NASH
• Kost og antibiotikas indvirkning på mikrobiomet
• Auto-bryggerisyndromet forklaret
• FMT til NASH-behandling
• Fremtidig mikrobiomforskning
• Fuld transskription

Mikrobiomets sammenhæng med NAFLD/NASH

Dr. Scott Friedman, MD, fastslår en klar sammenhæng mellem tarmmikrobiomet og udviklingen af ikke-alkoholisk fedtleversygdom. Han forklarer, at der findes billioner af bakterier i den menneskelige tarm, som samlet kaldes mikrobiomet. Forskning fra både dyreforsøg og menneskelige studier viser, at bestemte sammensætninger af mikrobiomet kan påvirke risikoen for og udviklingen af NASH.

Dr. Scott Friedman, MD, fremhæver overbevisende beviser for, at NASH kan overføres mellem forsøgsdyr via transplantation af mikrobiomet. Denne overførsel understreger mikrobiomets centrale rolle i sygdomsforløbet. Han tilføjer dog, at forskere endnu ikke har identificeret de specifikke bakteriearter, der driver NASH-udviklingen.

Kost og antibiotikas indvirkning på mikrobiomet

Ifølge Dr. Scott Friedman, MD, har kost en afgørende indflydelse på tarmmikrobiomets sammensætning. Han præciserer, at flere faktorer end kost påvirker vores mikrobielle beboere. Bofællesskaber har stor betydning for mikrobiomprofilen, da nære slægtninge typisk deler lignende bakteriesamfund.

Dr. Friedman fremfører en overbevisende teori om, at antibiotikaeksponering har bidraget til fremkomsten af NASH over de sidste 25 år. Han bemærker, at antibiotika ikke kun indtages gennem medicin, men også via fødevarer. Landbrugsdyr får antibiotika, og planter optager dem, hvilket skaber en udbredt eksponering, der muligvis systematisk ændrer befolkningsmikrobiomet. Disse ændringer kan øge energibevaringen og fedtophobningen, hvilket fører til udvikling af NAFLD og NASH.

Auto-bryggerisyndromet forklaret

Dr. Scott Friedman, MD, diskuterer det fascinerende auto-bryggerisyndrom som et ekstremt eksempel på mikrobiom-lever-interaktion. Denne sjældne tilstand involverer bestemte tarmbakterier, især en underart af Klebsiella, der gærer kulhydrater og danner ethanol. Det producerede alkohol transporteres fra tarmen gennem portvenen direkte til leveren, hvor det forårsager skader, der ikke kan skelnes fra alkoholisk leversygdom.

I sin samtale med Dr. Anton Titov, MD, fremhæver Dr. Scott Friedman, MD, at selvom auto-bryggerisyndromet er sjældent, viser det, hvordan bakterielle metabolitter direkte kan forårsage leverskade. Dette fænomen forklarer, hvorfor NAFLD oprindeligt lignede alkoholisk leversygdom, hvilket førte til diagnostisk forvirring. Syndromet giver konkret evidens for, at tarmbakterier kan producere leverskadelige stoffer uden alkoholindtagelse.

FMT til NASH-behandling

Fækal mikrobiomtransplantation (FMT) er blevet afprøvet som en potentiel behandling af NASH ifølge Dr. Scott Friedman, MD. Han rapporterer, at nuværende evidens ikke understøtter FMT som en pålidelig eller effektiv terapi for ikke-alkoholisk steatohepatitis. Transplantationen kan mangle varighed, da mikrobiomet ofte vender tilbage til sin oprindelige tilstand efter behandling.

Dr. Scott Friedman, MD, forklarer overfor Dr. Anton Titov, MD, at forskere muligvis ikke anvender de optimale mikrobiomsammensætninger til transplantation. Trods nuværende begrænsninger fastholder han, at det medicinske fællesskab bør forblive åbent over for FMT's potentiale. Efterhånden som forståelsen af bakteriel sammensætning og adfærd uddybes, kan selektiv mikrobiommanipulation muligvis vise sig terapeutisk nyttig for NAFLD- og NASH-patienter.

Fremtidig mikrobiomforskning

Dr. Scott Friedman, MD, udtrykker tillid til, at mikrobiomforskning vil give væsentlige gennembrud i NASH-behandling. Akademiske forskere og kommercielle virksomheder arbejder aktivt på at identificere de specifikke bakterier, vira og svampe, der driver NASH-progression. Det ultimative mål er at udvikle terapeutiske strategier for at begrænse disse skadelige mikrobielle komponenter.

Dr. Friedman anerkender udfordringen ved permanent at ændre etablerede mikrobiomer i sin diskussion med Dr. Anton Titov, MD. Han bemærker, at mikrobiomer har tendens til at vende tilbage til deres oprindelige ligevægtstilstand selv efter intervention. Trods disse udfordringer forbliver han optimistisk om, at en dybere forståelse af tarmfloraen vil føre til effektive mikrobiombaserede behandlinger for fedtleversygdom i fremtiden.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Hvilken rolle spiller kost ved dysbiose i tarmmikrobiomet ved fedtleversygdom og NASH?

Dr. Scott Friedman, MD: Dette er et meget vigtigt og hurtigt voksende område. Lad mig starte med at sige, at vi alle har billioner af bakterier i tarmen, som kollektivt kaldes mikrobiomet. Alles mikrobiom er en smule forskelligt.

Ikke desto mindre er der stigende evidens, både fra dyreforsøg og fra mennesker, for at mikrobiomets natur kan påvirke tilbøjeligheden og risikoen for progression af NASH. Vi har ikke rigtig fastslået, hvilke bakterier specifikt er drivkraften bag risikoen for NASH.

Men der er stærk evidens for, at man kan overføre NASH fra ét forsøgsdyr til et andet ved at transplantere deres mikrobiom. Faktisk er der nogle casestudier, hvor mikrobiomtransplantation enten har givet en risiko for eller tilstedeværelse af NASH hos patienter eller har formindsket risikoen for NASH.

Så jeg vil sige, at vi er på det stadie nu, hvor vi er ret sikre på, at der er en stærk forbindelse mellem mikrobiomet og risikoen for NASH. Men vi har ikke identificeret mikrobiomets komponenter tilstrækkeligt til at bruge det som en terapi eller til at manipulere mikrobiomet for at behandle NASH.

Nu har kosten bestemt meget at gøre med mikrobiomet. Men det er ikke kun kosten. Det er også husholdningen, man lever i, fordi førstegrads slægtninge, der deler husholdning, typisk også deler det samme mikrobiom.

Det kan også påvirkes af eksponering for antibiotika. Lad os huske, at det ikke kun er de antibiotika, vi måske tager for en forkølelse eller, endnu bedre, for en bakterieinfektion, som er mere passende. Det er også de antibiotika, der kan være i vores mad.

Landbrugsdyr fodres med antibiotika. Der er antibiotika, der eksponeres for planter og korn. Så der er en teori, som jeg synes er meget overbevisende.

Den antyder, at en af grundene til, at NASH er begyndt at dukke op i de sidste 25 år, er, at vi systematisk har ændret befolkningsmikrobiomet. På grund af al denne gennemgribende eksponering for antibiotika, der driver fremkomsten af forskellige bakterier, der kan øge risikoen for, at vi bevarer energi, akkumulerer fedt og i sidste ende udvikler NAFLD og NASH.

En af de hellige graaler er at identificere de klassiske eller de absolutte komponenter af mikrobiomet, der driver NASH. Selvfølgelig håber vi så at begrænse dem eller at ændre mikrobiomet. Vi er der ikke endnu.

Men der er både en masse akademiske forskere og kommercielle virksomheder, der er ivrige efter at forsøge at identificere de NASH-fremkaldende bakterier. Eller det kunne også være vira eller svampe. De er også en del af tarmfloraen.

Vi identificerer kollektivt de funktioner, der i sidste ende kan drive fremkomsten eller progressionen af NASH. Og som nævnt, for at begrænse dem terapeutisk, synes det, at mikrobiomet er meget svært at ændre.

Så vi har et relativt fast mikrobiom. Det kan påvirkes af antibiotika. Men ofte vender mikrobiomet, selv når det ændres, tilbage til sin oprindelige ligevægtstilstand, hvilket øger risikoen for NASH.

Dr. Anton Titov, MD: Professor Friedman, i en af dine anmeldelser nævnte du auto-bryggerisyndromet, den mikrobielle gæring af kulhydrater i tarmen, der faktisk giver en endogen produktion af alkohol, som derefter skader leveren. Kan du venligst uddybe dette emne?

Dr. Scott Friedman, MD: Det er en meget interessant og sandsynligvis sjælden omstændighed. Men der er blevet beskrevet et par tilfælde, herunder en meget overbevisende detaljeret beskrivelse fra Kina.

Den beskrev en bestemt bakterie, Klebsiella, en bestemt underart af Klebsiella. Bakterierne genererede ethanol, og denne ethanol siver fra tarmen gennem portvenen, som dræner fra tarmen ind i leveren og effektivt skader leveren på grund af høje niveauer af ethanol.

Hvorfor er det fængslende? Fordi husk, at navnet, vi i øjeblikket bruger for sygdommen, er ikke-alkoholisk fedtleversygdom.

Dr. Anton Titov, MD: Hvorfor kalder vi den ikke-alkoholisk?

Dr. Scott Friedman, MD: Årsagen er, at da sygdommen først begyndte at dukke op, lignede den alkoholisk leversygdom. Faktisk blev patienter ofte mistænkt for at drikke i smug. Og det tog et par år at finde ud af, at nej, selvom det ligner alkohol, er det ikke-alkoholisk.

I tilfældet med auto-bryggerisyndromet tror vi ikke, dette er en større årsag til NASH. Men det taler for ideen om, at i ekstreme omstændigheder kan bakterierne i tarmen føre til ændringer i leveren, i dette tilfælde gennem ethanol.

Og så dette var et eksempel. Og måske er der et par andre, hvor bakterier faktisk laver et metabolit, i dette tilfælde ethanol, der forårsager effektivt alkoholisk ikke-alkoholisk leversygdom. Det betyder, at patienter ikke drikker alkohol, men bakterierne laver alkohol, der siver ind i leveren og skader den.

Dr. Anton Titov, MD: Du nævnte allerede, at fækal mikrobiomtransplantation (FMT). Er FMT blevet forsøgt til behandling af ikke-alkoholisk steatohepatitis, NASH, og fedtleversygdom?

Dr. Scott Friedman, MD: Det er blevet forsøgt episodisk. Indtil videre er der ingen store studier, der overbevisende demonstrerer, at FMT eller fækal mikrobiomtransplantation er en robust og effektiv metode til at behandle NASH.

Jeg tror, det kan godt være, at vi ikke nødvendigvis bruger det rigtige mikrobiom, eller at mikrobiomtransplantationen ikke er holdbar. Det betyder, at bakterierne vender tilbage til, hvad de var før.

Så jeg vil sige, at der endnu ikke er overbevisende evidens for, at FMT er en udbredt levedygtig terapi for NAFLD eller NASH. Men jeg tror, at domstolen stadig er meget åben.

Og efterhånden som vi graver dybere i forståelsen af sammensætningen og adfærden af bakterier i vores tarme, er jeg ret sikker på, at vi vil begynde at se nogle fremskridt, der viser, at selektiv, enten FMT eller manipulation af mikrobiomet, vil have en fordel som en NAFLD- eller NASH-behandling. Vi er bare ikke der endnu.