Avancerede behandlinger af hæmofili: Fra faktorer med forlænget halveringstid til genterapi

Spring til afsnit

• Nuværende standardbehandlinger for hæmofili
• Faktorbehandling med forlænget halveringstid
• Ikke-faktorbehandlinger af hæmofili
• Emicizumab (Hemlibra)-revolutionen
• Fremskridt og udfordringer inden for genterapi
• Fremtidige retninger for hæmofilibehandling
• Fuld transskription

Nuværende standardbehandlinger for hæmofili

Faktorersættelsesterapi forbliver gulstandard for behandling af hæmofili. Dr. Pier Mannucci, MD, forklarer, at dette indebærer intravenøse infusioner af koagulationsfaktor VIII for hæmofili A eller faktor IX for hæmofili B. Disse behandlinger forebygger invalidiserende blødninger i led og muskler. Halveringstiden for disse faktorer er relativt kort: cirka 12 timer for faktor VIII og 18 timer for faktor IX.

Profylaktisk behandling kræver hyppige intravenøse infusioner for at opretholde beskyttende faktorniveauer. Dette regime påvirker patientens livskvalitet betydeligt, selvom det muliggør en næsten normal levealder. Patienter må lære at selvadministrere intravenøse lægemidler regelmæssigt. Dr. Pier Mannucci, MD, understreger, at selvom denne behandling er effektiv, skaber den betydelige livsstilsbyrder for personer med hæmofili.

Faktorbehandling med forlænget halveringstid

Faktorer med forlænget halveringstid repræsenterer et stort fremskridt inden for hæmofilibehandling. Forskere har modificeret faktor VIII- og IX-molekyler for at forlænge deres cirkulationstid. Dr. Pier Mannucci, MD, bemærker, at disse innovationer reducerer infusionshyppigheden markant. Patienter med hæmofili A kan nu infundere hver tredje til fjerde dag i stedet for dagligt.

Hæmofili B-patienter drager endnu større fordel af behandling med forlænget halveringstid. De kan opnå beskyttelse med ugentlige infusioner i stedet for hver anden dag. Dette fremskridt reducerer behandlingsbyrden betydeligt og forbedrer livskvaliteten. Dr. Mannucci forventer yderligere forbedringer med næste generations produkter med forlænget halveringstid, der nærmer sig ugentlige eller endda 10-dages doseringsintervaller.

Ikke-faktorbehandlinger af hæmofili

Ikke-faktorbehandlinger repræsenterer et paradigmskifte inden for hæmofilibehandling. Disse lægemidler virker gennem mekanismer, der adskiller sig fra traditionel faktorersættelse. Dr. Pier Mannucci, MD, forklarer, at de genopretter haemostasens balance ved at målrette de naturlige antikoagulatoriske veje. Denne tilgang fremmer dannelsen af trombin, selv hos patienter med mangel på faktor VIII eller IX.

Flere ikke-faktorbehandlinger er i fremskredne udviklingsstadier. Fitusiran og monoklonale antistoffer mod tissue factor pathway inhibitor viser lovende resultater. Disse lægemidler kan muligvis administreres subkutant med forlængede doseringsintervaller. I modsætning til emicizumab kunne disse nye terapier være gavnlige for både hæmofili A- og B-patienter. Dr. Pier Mannucci, MD, understreger, at disse endnu ikke er godkendt, men repræsenterer spændende fremtidige retninger.

Emicizumab (Hemlibra)-revolutionen

Emicizumab (markedsført som Hemlibra) har transformeret behandlingen af hæmofili A. Dr. Pier Mannucci, MD, beskriver dette monoklonale antistof som efterlignende faktor VIII-aktivitet uden at være faktor VIII. Det giver ækvivalent haemostatisk beskyttelse samtidig med, at det tilbyder betydelige praktiske fordele. Den mest markante fordel er subkutan administration i stedet for intravenøs infusion.

Emicizumab-doseringsskemaer er bemærkelsesværdigt bekvemme sammenlignet med traditionel terapi. Patienter kan administrere det ugentligt, hver fjortende dag eller endda hver fjerde uge. Denne fleksibilitet forbedrer livskvaliteten markant ved at eliminere hyppig venøs adgang. Dr. Pier Mannucci, MD, bemærker, at emicizumab er godkendt for alle sværhedsgrader af hæmofili A. Det virker dog ikke for hæmofili B, da det specifikt målretter faktor VIII-mangelvejen.

Fremskridt og udfordringer inden for genterapi

Genterapi repræsenterer den potentielle ultimative kur mod hæmofili. Dr. Pier Mannucci, MD, forklarer, at processen involverer virale vektorer, der leverer korrigerede gener til leverceller. Disse transgener producerer derefter funktionelle koagulationsfaktorer endogent. Faktor IX-genterapi skred først frem på grund af den mindre genstørrelse, mens faktor VIII-genterapi fulgte efter.

Betydelige udfordringer består stadig, før genterapi bliver bredt tilgængelig. Nuværende tilgange kan ikke anvendes hos børn, fordi voksende leverer eliminerer transgenet. Levertoksicitet (forhøjede transaminaser) forekommer hos nogle patienter, hvilket indikerer celleskade. Faktor VIII-produktion har tendens til at aftage over årene efter behandling. Derudover kan immunresponser mod virale vektorer forhindre genbehandling. Dr. Pier Mannucci, MD, understreger, at ingen genterapiprodukter endnu er godkendt for hæmofili på trods af fremskredne kliniske forsøg.

Fremtidige retninger for hæmofilibehandling

Hæmofilibehandlingslandskabet udvikler sig fortsat hurtigt. Dr. Pier Mannucci, MD, forventer yderligere forfinelse af eksisterende terapier sammen med nye tilgange. Faktorer med forlænget halveringstid vil sandsynligvis opnå endnu længere doseringsintervaller. Yderligere ikke-faktorbehandlinger kan snart modtage regulatorisk godkendelse til klinisk brug.

Genterapiudvikling fortsætter på trods af nuværende begrænsninger. Alternative leveringsmetoder ud over virale vektorer er under undersøgelse. Lentivirale vektorer, der integrerer i DNA, kunne potentielt virke hos børn. Mikrovesikel-leveringssystemer repræsenterer en anden eksperimentel tilgang. Dr. Mannucci advarer om, at sikkerheds- og langtidseffektivitetsdata forbliver afgørende før udbredt adoption. Interviewet med Dr. Anton Titov, MD, fremhæver, hvordan nuværende fremragende behandlinger muliggør omhyggelig overvejelse af disse nye terapier.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Hæmofili A og hæmofili B er vigtige blødningstilstande. Klassisk terapi involverer faktor VIII- og faktor IX-ersættelse. Dette forebygger blødninger, primært i led og muskler, hvilket kan være stærkt invalidiserende for patienter. Men der udvikles nye hæmofililægemidler, for eksempel monoklonale antistoffer. De giver ikke koagulationsfaktorersættelse. Hvad er standardbehandlingen for hæmofili i nutiden, i præcisionsmedicins tidsalder? Hvad er de nye behandlinger for hæmofili A og hæmofili B?

Dr. Pier Mannucci, MD: Lad os sige, at hovedstøtten, om ikke gulstandard for hæmofilibehandling, stadig er at erstatte den manglende koagulationsfaktor VIII eller faktor IX. Behandlinger har gennemgået kontinuerlig udvikling med hensyn til kvalitet, renhed, effektivitet og også sikkerhed.

Halveringstiden i plasma for disse produkter, især for hæmofili A faktor VIII, men også for hæmofili B faktor IX, er relativt kort. Den er timevis. Halveringstiden i plasma for faktor VIII er 12 timer; halveringstiden for faktor IX er 18 timer. Og for at opretholde et faktorniveau, der forebygger blødninger i det, vi kalder profylakse, er det selvfølgelig hovedstøtten i behandlingen. Det kræver en meget hyppig intravenøs infusion.

Dette forringer selvfølgelig livskvaliteten for patienter med hæmofili. For selvom de lærte at injicere sig selv i venen ved hjælp af porte, er det ikke et nemt liv at skulle injicere sig selv hver anden dag.

Når det er sagt, var levealderen for patienter med hæmofili, selv indtil de mirakuløse fremskridt, der skete de sidste ti år, blevet sammenlignelig med deres køns- og kønsfæller i den generelle befolkning. Så de har en levealder svarende til andre mænd. Men selvfølgelig med en livskvalitet, der ikke er ideal.

For at tackle dette problem med behovet for hyppig infusion har der været flere tilgange. De repræsenterer fremskridtet de sidste ti år, fra 2010 eller 2012. Og selvfølgelig er der fortsat igangværende forskning med udsigterne for genterapi, som vi vil behandle bagefter. Men i øjeblikket er genterapi endnu ikke tilgængelig.

Det første skridt mod ny hæmofiliterapi har været manipulation af faktor VIII-molekylet og lettere af faktor IX for at forlænge denne korte halveringstid. Resultatet var, at patienter havde behov for mindre hyppige infusioner. Og dermed fik de en bedre livskvalitet.

Lad os sige, at i stedet for at blive infunderet hver dag med et nuværende tilgængeligt produkt, kan patienter i stedet infundere sig med medicin hver anden dag. For faktor VIII kan patienter infundere sig selv hver tredje eller fjerde dag. Det er et betydeligt fremskridt. Og med faktor IX kan patienter infunderes en gang om ugen, fordi de manipulerede faktor VIII- og IX-molekylet.

Selvfølgelig starter faktor IX fra et bedre udgangspunkt, fordi faktor IX i sig selv har en længere halveringstid. Forskere formåede at forlænge halveringstiden for at reducere byrden af intravenøs infusion markant. Og der er yderligere fremskridt, der er igang. For sandsynligvis vil der meget snart være yderligere forlænget halveringstid for hæmofilibehandlinger. De vil blive administreret en gang om ugen, hvis ikke hver tiende dag.

Selvfølgelig kræver de en intravenøs infusion. Og det er her, der var dramatisk fremskridt med USA i øjeblikket. Der er et lægemiddel, som er et monoklonalt antistof, der efterligner aktiviteten af faktor VIII uden at være faktor VIII. Men set fra synspunktet af at sikre haemostase og undgå blødninger, er det praktisk talt ækvivalent med faktor VIII.

Den store fordel er, at dette lægemiddel kan gives subkutant en gang om ugen. Undertiden kan det også gives hver fjortende dag og i nogle heldige tilfælde endda hver 50. dag. Dette er emicizumab (Hemlibra), der allerede er godkendt og tilgængeligt for patienter med alle sværhedsgrader af hæmofili A. Det er endnu ikke tilgængeligt for hæmofili B.

Men som jeg fortalte dig tidligere, har patienter med hæmofili B det bedre, fordi de starter fra en bedre halveringstid. Med den forlængede halveringstid for medicin har de opnået tilfredsstillende behandling. Så emicizumab (Hemlibra) ændrede disse patienters livskvalitet væsentligt, fordi de nu kan injicere sig selv subkutant. Dette er selvfølgelig meget lettere, af indlysende årsager, end intravenøs infusion.

Der er andre lægemiddelprodukter under udvikling, som vi kalder ikke-faktorterapi. De er ikke faktorersættelser. De er ikke-faktorlægemidler. Som jeg fortalte dig, er emicizumab ikke faktor VIII, selvom emicizumab opfører sig som faktor VIII.

Disse produkter er under udvikling. En af dem er, jeg vil fortælle dig ikke handelsnavnet, men det generiske navn, fitusiran. Der er også monoklonale antistoffer mod tissue factor pathway inhibitor. Men de er endnu ikke godkendt til klinisk brug.

Deres virkningsmekanisme er forskellig fra emicizumab. De genopretter haemostasens balance ved de naturligt forekommende antikoagulantia, antithrombin, protein C. Jeg nævnte det i begyndelsen af historien om leversygdom. Så de genopretter haemostasens balance ved at dæmpe aktiviteten af den naturligt forekommende inhibitor og derved fremme dannelsen af trombin. Dette sker selv hos patienter med mangel på faktor VIII eller faktor IX.

Hvad er fordelene ved disse nye ikke-faktor-behandlinger mod hæmofili? Det ved vi endnu ikke, fordi de endnu ikke er godkendt; de er ikke tilgængelige. De er i en avanceret udviklingsfase. De kan blive godkendt i år.

Fordelen er, at ikke-faktor-medicin mod hæmofili sandsynligvis kan gives subkutant, som emicizumab. Men endnu et længere administrationsinterval, for eksempel en gang om måneden, er en anden fordel. De kan også gives til patienter med hæmofili B, fordi de er i en situation, hvor der er en defekt i dannelsen af det endelige koagulationstrin, som er en trombus.

Så de kan anvendes ved hæmofili B. Emicizumab er specifik for faktor VIII. Det virker ikke ved hæmofili B. Emicizumab kan også anvendes ved andre sjældne koagulationsdefekter, fordi deres virkning skyldes hæmning af den naturligt forekommende antikoagulant. Så der sker en rebalancering af haemostasen, svarende til det, jeg fortalte i starten af diskussionen om leversygdom. Så det er en nyskabelse; det er endnu ikke tilgængeligt. Emicizumab er endnu ikke tilgængeligt.

Når det er sagt, medmindre du har et specifikt spørgsmål, kan jeg gå videre til det sidste punkt, til spørgsmålet om en ny terapi. Patienter med hæmofili har allerede haft, selv før, over det sidste årti, en fremragende livskvalitet. Levetiden er sammenlignelig med mænd i den generelle befolkning.

Men selvfølgelig er der nogle problemer med livskvaliteten på grund af patienternes forskellige behov eller hyppigheden af injektioner. Og ja, subkutane injektioner er lettere, men det er stadig besværligt. Og så vil patienter med hæmofili gerne kureres.

Jeg taler med mine patienter om denne mirakuløse fremskridt i de sidste ti år. Patienter siger, okay, okay, det er sandt, det er bedre, og de drager fordel af dette fremskridt. Selvom fremskridtet i de seneste år har været fantastisk siden starten af min lange karriere. Som du kan se, har jeg en lys fremtid bag mig. Så jeg har set og behandlet hæmofili på et tidspunkt, hvor alle disse terapier ikke var tilgængelige.

Men patienter med hæmofili ønsker at blive kureret. Og for dem er kuren gen-terapi. Og gen-terapi er overførslen, korrektionen af gen-defekten, overførslen med vektorer, der bringer det korrigerede gen ind i kroppen.

Hvad angår vektorer, er der i øjeblikket kun virusvektorer. Gen-producerende faktor VIII eller faktor IX, som nu er hovedmålet for gen-terapi ved hæmofili. De går ind i leveren, og i leveren stimulerer de produktionen af faktor VIII eller faktor IX.

Og faktisk er vi på et avanceret stadie med både faktor IX og faktor VIII gen-terapi. Faktor IX var den første, der blev forsøgt i gen-terapiforsøg. Hvorfor? Fordi genet er mindre. Så det var lettere at finde en gen-terapi-vektor, der indeholdt dette relativt lille gen. Faktor VIII tog længere tid, fordi det er et større gen. Men til sidst blev dette problem løst. Så nu er det ikke længere et problem.

Vi har nu beviser for, at der i begge tilfælde er en endogen produktion af transgenet, af det nye gen for faktor IX og faktor VIII. Vi har beviser for denne endogene produktion. Patienterne med hæmofili var tidligere ikke i stand til at producere det selv. Nu kan transgenet normalisere koagulationen og undgå behovet for erstatningsterapi.

Og mange af disse hæmofili-patienter stoppede profylaktisk behandling, tidlig behandling. Men der er stadig nogle åbne problemer, som er værd at nævne. Vi kender ikke flere svar.

Det første, og for mig sandsynligvis det vigtigste ukendte spørgsmål, er at gen-terapi ikke kan gives til børn; gen-terapi kan kun gives til voksne. Hvorfor? Fordi transgener går til leveren. Og de integrerer selvfølgelig ikke i genet. Gen-terapi-vektorer går til perisomer. Og også, selvfølgelig, hvis leveren regenererer. Og børns lever regenererer, deres egne celler overtager selvfølgelig, og transgenet forsvinder.

Så nu er undersøgelserne allerede udført på voksne. Og selvfølgelig, når jeg taler med moderen eller patienten, er det normalt moderen eller børnene. De ønsker at blive kureret mere end de voksne. Selv de voksne, selvfølgelig, men børn ønsker en kur mod hæmofili meget mere. Så det er hovedproblemet indtil videre.

Og af den grund, jeg nævnte, ser jeg i øjeblikket ikke en løsning. Disse undersøgelser blev udført på voksne over 20 år eller deromkring, hvilket selvfølgelig er meget vigtigt. Og jeg er sikker på, at hæmofili-gen-terapi-problemet til sidst vil blive tacklet.

Men i øjeblikket vil jeg understrege en variation i hæmofili-gen-terapi-produktet, som jeg nævnte. Intet gen-terapi-produkt for hæmofili er godkendt. Så det er stadig eksperimentelt; det er i et avanceret stadie.

Og der er også nogle spørgsmål ud over dem, jeg nævnte. Det gælder ikke for børn. Det er det sande mål for kur mod hæmofili. Hvis du tænker over problemet, er det, at transgenerne rettes mod leveren. Så gen-terapi-transgener forårsager nogle leverproblemer, en vis stigning i transaminaser.

Nogle af mine kolleger kalder dette transaminitis. Men at kalde det "transaminitis" er at bagatellisere fænomenet. En stigning i transaminaser betyder, at nogle leverceller dør. Så dette er nekrose. Så jeg er en smule bekymret. Og så er det et problem.

Det er også et problem, især med faktor VIII gen-terapi. Der er en vis nedgang i produktionen af faktor VIII fra transgenet efter nogle år. Når dette er sagt, er den ideelle hæmofili-gen-terapi-behandlingssituation en enkelt intravenøs infusion givet én gang for livet. Det kommer ikke til at ske. Og du vil have brug for en gentagen infusion.

Og her er problemer, fordi vektorerne i øjeblikket er vira. Og viraene fremkalder udviklingen af en antistof mod viraene. Der er muligheder for at tackle dette problem. Men det er ikke noget særlig behageligt. Selvfølgelig er jeg sikker på, at problemet vil blive løst.

Og jeg vil understrege, at udviklingen af hæmofili-gen-terapi, undersøgelserne er i den avancerede fase. Men ingen har opnået godkendelse fra tilsynsmyndighederne. Hverken EMA i Europa eller FDA i USA har allerede godkendt denne gen-terapi for hæmofili, som ikke er tilgængelig undtagen i et eksperimentelt miljø.

Dr. Anton Titov, MD: Er der andre teknologier, der måske kommer i forskningsfasen for hæmofili-gen-terapi, som er helt anderledes, som ikke kræver målretning mod leveren?

Dr. Pier Mannucci, MD: Der er forsøg, for eksempel, på at bryde transgenerne gennem mikrove