Den førende ekspert inden for leversfibrose og stellatecellebiologi, Dr. Scott Friedman, forklarer den centrale rolle, som levers stellateceller spiller ved ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) og ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH). Dr. Friedman beskriver detaljeret, hvordan disse lever-specifikke pericyter aktiveres som reaktion på vævsskade og omdannes til arvævsproducerende myofibroblaster, som driver fibrose og cirrose. Han gennemgår nuværende behandlingsstrategier rettet mod stellatecellers aktiveringsmekanismer, herunder integrinhæmmere og tyrosinkinasehæmmere. Dr. Friedman fremhæver også banebrydende forskning, der anvender CAR-T-celleterapi og mRNA-lipid-nanopartikelteknologi til specifikt at eliminere fibrogene stellateceller, hvilket åbner for lovende nye behandlingsmuligheder mod leversfibrose.
Hepatiske Stellateceller: Nøgledrivere i Fedtlever og Fibrose
Spring til afsnit
- Stellatecellers biologi og funktion
- Celleaktiveringsprocessen ved leversygdom
- NASH-patofysiologiske komponenter
- Nuværende stellatecellerrettede behandlinger
- CAR-T-celleterapi mod fibrose
- mRNA-lipidnanopartikelteknologi
- Fremtidige retninger i fibrosebehandling
- Fuld transskription
Stellatecellers biologi og funktion
Dr. Scott Friedman, MD, beskriver hepatiske stellateceller som specialiserede leverceller, der fungerer som lever-specifikke pericytter. Disse celler omkranser blodkarrene i leversinusoiderne. I deres normale tilstand forbliver de relativt inaktive og deler sig ikke. Dr. Friedman understreger deres afgørende rolle i lagring af vitamin A (retinoider), som er en af deres vigtigste fysiologiske funktioner.
Dr. Friedman udviklede banebrydende metoder til at isolere stellateceller fra både gnaver- og human levervæv. Dette gennembrud har gjort det muligt for forskere at studere cellerne i kultur og efterligne deres respons, som observeres i levende organismer. De isoleringsteknikker, Dr. Friedman etablerede, er blevet et fundament i leverfibroseforskningen over hele verden.
Celleaktiveringsprocessen ved leversygdom
Hepatiske stellateceller gennemgår en dramatisk forvandling, når leveren bliver skadet. Dr. Scott Friedman, MD, forklarer, at cellerne aktiveres og bliver stofskifteaktivt meget aktive. Aktiverede stellateceller mister deres karakteristiske vitamin A-dråber og omdannes til kontraktile fibroblaster kaldet myofibroblaster.
Dr. Friedman bemærker, at aktiverede stellateceller deler sig i høj grad og producerer overskydende arvæv. Denne fibrogene aktivitet driver udviklingen af leverfibrose og i sidste ende cirrose. Forståelsen af denne aktiveringsproces er blevet fokus for adskillige forskningslaboratorier og medicinalvirksomheder, der arbejder på at udvikle antifibrotiske behandlinger.
NASH-patofysiologiske komponenter
Non-alkoholisk steatohepatitis (NASH) omfatter tre centrale patologiske komponenter. Dr. Scott Friedman, MD, præciserer, at NASH involverer fedtophobning i leveren (steatose), inflammation og arvævsdannelse (fibrose). Denne triade af træk adskiller NASH fra simpel fedtleversygdom (NAFLD).
Dr. Friedman understreger, at terapeutiske tilgange til NASH skal adressere alle tre komponenter. Selvom reduktion af ardannelse er afgørende, skal behandlinger også dæmpe den underliggende skade, der driver stellatecelleaktiveringen. Denne helhedsforståelse vejleder de nuværende lægemiddeludviklingsstrategier for NASH-behandling.
Nuværende stellatecellerrettede behandlinger
Flere terapeutiske tilgange målretter specifikt hepatiske stellateceller for at bekæmpe fibrose. Dr. Scott Friedman, MD, beskriver lægemidler, der blokerer receptorer på stellatecellernes overflade, herunder integrinhæmmere og tyrosinkinasereceptorblokkører. Disse medicineringer sigter mod at afbryde signalveje, der fremmer stellatecelleaktivering.
Yderligere terapeutiske mål inkluderer molekyler som transformerende vækstfaktor-beta (TGF-β) og bindevævsvækstfaktor-beta. Dr. Friedman forklarer, at blokering af disse profibrotiske veje potentielt kan slukke for arproduceringsmaskineriet i aktiverede stellateceller. Medicinalvirksomheder udvikler aktivt forbindelser, der målretter disse specifikke veje.
CAR-T-celleterapi mod fibrose
Revolutionerende tilgange med CAR-T-celler repræsenterer en futuristisk retning i fibrosebehandling. Dr. Scott Friedman, MD, diskuterer arbejde fra Dr. Scott Lowe og Dr. Michel Sadelain, som udviklede specialiserede kimære antigen receptor T-celler. Disse designede lymfocytter angriber specifikt den mest fibrogene undergruppe af aktiverede stellateceller.
Dr. Friedman bemærker, at CAR-T-celler rettet mod aktiverede stellateceller kan fjerne disse patologiske celler og forbedre fibrose. Denne cellebaserede terapitilgang tilbyder en målrettet metode til at eliminere de "værste aktører" i fibroseprogressionen uden at påvirke sundt væv. Teknologien repræsenterer et betydeligt fremskridt inden for præcisionsmedicin til leversygdomme.
mRNA-lipidnanopartikelteknologi
Banebrydende forskning med mRNA-lipidnanopartikler har åbnet nye muligheder for fibrosebehandling. Dr. Scott Friedman, MD, fremhæver spektakulært arbejde fra Dr. Jonathan Epsteins laboratorium ved University of Pennsylvania. Deres tilgang bruger lipidnanopartikler til at levere mRNA, der reprogrammerer normale T-celler i kroppen til fibrosebekæmpende CAR-T-celler.
Dr. Friedman forklarer, at denne teknologi udnytter den samme platform, der bruges i Moderna og Pfizers COVID-19-vacciner. mRNA-lipidnanopartiklerne kan programmere lymfocytter til specifikt at målrette og eliminere fibrogene celler i beskadiget væv. Tilgangen har vist succes i modeller af hjertefibrose og viser potentiale for leverapplikationer.
Fremtidige retninger i fibrosebehandling
Området for antifibrotisk terapi udvikler sig hurtigt med flere innovative tilgange. Dr. Scott Friedman, MD, understreger, at nuværende forskning kombinerer avanceret farmaceutisk kemi, receptorbiolologi og banebrydende leveringsteknologier. Sammensmeltningen af disse discipliner fremskynder udviklingen af effektive behandlinger mod leverfibrose.
Dr. Friedman opfordrer forskere og klinikere til at gennemgå nylige publikationer på området, især arbejdet publiceret i Science af Dr. Rurik og kolleger. Disse studier leverer detaljerede diagrammer og beskrivelser, der hjælper med at formidle nyskabelsesværdien og spændingen omkring de nye antifibrotiske teknologier. Fremtiden for fibrosebehandling ser stadig mere lovende ud, efterhånden som disse avancerede terapier nærmer sig klinisk anvendelse.
Fuld transskription
Dr. Anton Titov, MD: Professor Friedman, hvad er den hepatiske stellatecelle? Hvad er dens rolle i non-alkoholisk fedtleversygdom og non-alkoholisk steatohepatitis? De har udført banebrydende arbejde i den henseende.
Dr. Scott Friedman, MD: Tak for spørgsmålet, for det har været min passion i næsten 40 år nu. Den hepatiske stellatecelle er en celletype, der findes i den normale lever. Det er en meget interessant celle, fordi den er, hvad man kalder, en lever-specifik pericyte. Den vikler sig om blodkarrene i leveren. Disse blodkar-enheder er kendt som sinusoider.
I normal lever er stellatecellen relativt inaktiv og deler sig ikke. En af dens vigtigste funktioner er at lagre vitamin A eller retinoider. Vi opdagede, at man kunne isolere disse stellateceller, først fra mus og senere fra human lever. Vi kunne efterligne deres respons in vivo, når vi dyrkede stellateceller i kultur.
Vi udviklede for første gang en metode til at isolere stellateceller fra gnavere og derefter fra human lever. Vi viste, at når stellateceller bliver skadet, eller ved skade, aktiveres de og bliver meget travle celler. Stellateceller bliver stofskifteaktivt meget aktive. De producerer meget arvæv, de er kontraktile, de deler sig.
De mister deres vitamin A-dråber og bliver mere som kontraktile fibroblaster, som også kaldes myofibroblaster. Det har været grundlaget for mit arbejde og arbejdet i mange laboratorier verden over gennem årtier. For vi ved, at hvis vi kan udnytte en forståelse af, hvordan stellateceller danner ar, kan vi måske interferere med deres funktion som fibrogene eller ar-dannende celler.
Der er stor indsats, både i mit laboratorium, i mange andre, og også i mange virksomheder, for at forstå, hvordan stellateceller bliver fibrogene, og hvordan man kan blokere deres evne til at danne det arvæv, der leder til fibrose og cirrose. Så det er en meget interessant celletype. Den forbliver af stor interesse for feltet.
Den fortsætter med at afsløre utrolige mysterier om, hvad den hepatiske stellatecelle gør, hvordan den opfører sig, hvordan den reguleres, og i sidste ende, hvordan vi kan dæmpe dens aktivitet for at forhindre ardannelse.
Dr. Anton Titov, MD: I betragtning af denne enorme betydning af hepatiske stellateceller, findes der specifikke terapier, der målretter disse celler? Eller noget af deres stofskifte, måske miljøet omkring dem? Hvad er de hepatiske stellatecellerrettede behandlinger for fedtleversygdom?
Dr. Scott Friedman, MD: Det er et vigtigt spørgsmål. Lad mig lige træde et skridt tilbage et øjeblik og minde vores seere om, at NASH består af leverfedt, inflammation og derefter leverarring. Så tilgange til behandling af NASH med nye lægemidler fokuserer ikke kun på arringen. Terapien fokuserer også på at dæmpe skaden, der driver arringen.
Men derudover er der lægemidler, der specifikt angriber stellatecellerne i håb om at slukke for deres ar-maskineri. Blandt disse lægemidler er molekyler, der blokerer receptorer på celleoverfladen, for eksempel integriner, såkaldte tyrosinkinasereceptorer, samt molekyler som TGF eller transformerende vækstfaktor-beta, bindevævsvækstfaktor-beta.
Der er en række molekyler og receptorer, der er på overfladen eller udtrykt i miljøet, der driver aktiveringen af stellateceller. Og så er der en koncentreret indsats for at blokere disse veje, der gør cellerne fibrogene.
Det er en mere revolutionerende og futuristisk tilgang, som mit laboratorium deltog i, der kom fra laboratoriet hos Dr. Scott Lowe og Dr. Michel Sadelain, hvor de udvikler en meget specialiseret type angribende lymfocyt kendt som en CAR-T-celle, som står for kimær antigen receptor. De genererede speciale specifikke CAR-T-celler, der ville angribe en undergruppe af stellatecellerne, der er de mest fibrogene, de værste aktører i at drive fibrose.
De viste, at hvis man giver CAR-T-celler rettet mod de mest aktiverede stellateceller, kan man fjerne disse celler og forbedre fibrose. Så det er en slags futuristisk cellebaseret terapi.
Endnu mere for nylig, spektakulært arbejde fra laboratoriet hos Dr. Jonathan Epstein ved University of Pennsylvania byggede på tilgangen, som han også havde banebrydende udviklet ved brug af CAR-T-celler. Men i dette tilfælde leverer han en mRNA-lipidnanopartikel for at omdanne normale T-celler i kroppen til CAR-T-celler, der derefter vil angribe fibrosefremkaldende celler.
I hans tilfælde studerer han fibrose i hjertet. Han har ikke studeret fibrose i leveren. Men hvis ideen om lipidnanopartikler og mRNA lyder bekendt, er det fordi det er grundlaget for i det mindste Moderna og Pfizer COVID-19-vaccinerne.
Disse mirakuløse succeshistorier har bragt lipidnanopartikel- og mRNA-terapier lige ind i søgelyset, ind i mainstream-terapier ikke kun som vacciner, men også som terapier, der kunne programmere lymfocytter til at fjerne fibrogene celler i beskadiget væv, uanset om det er hjerte, lever eller muligvis også andre væv.
Dette er et meget varmt område. Det udnytter ikke kun avanceret viden om farmaceutisk kemi og receptorbiolologi, men endnu mere avanceret blanding af lipidnanopartikler, mRNA-teknologi og muligheden for at programmere T-celler til at dræbe fibrosefremkaldende celler.
Dr. Epsteins arbejde blev offentliggjort i Science for et par måneder siden. Førsteforfatter er Dr. Rurik og kolleger. Jeg opfordrer jeres seere til at tage et kig på det. De har nogle smukke diagrammer og beskrivelser, som hjælper med at forenkle budskabet, men som alligevel understreger nyskabelsesværdien og spændingen omkring denne teknologi.