Hvordan aldrende stamceller kan føre til kræftudvikling

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Mysteriet om stamceller og kræft
• Forståelse af stamceller og deres rolle i kroppen
• Hvordan prækræftstamceller udvikler sig og udvikles
• Specifikke mekanismer ved blodkræft og leukæmi
• Rækkefølgen af genetiske forandringer i kræftudvikling
• Hvordan inflammation og aldring øger kræftrisiko
• Hvad dette betyder for kræftforebyggelse og behandling
• Hvad vi stadig ikke ved om denne proces
• Anbefalinger til patienter og fremtidig forskning
• Kildeinformation

Introduktion: Mysteriet om stamceller og kræft

Stamceller udgør et af de mest fascinerende og mystiske aspekter af menneskets biologi. Ligesom det gamle filosofiske spørgsmål om selve eksistensen, kan stamceller forblive inaktive gennem en persons liv uden nogensinde at opfylde deres potentiale, eller de kan udvikle sig til andre celletyper og ophøre med at være stamceller.

Stamcellers mest særprægede egenskab er deres evne til at dele sig uden at differentiere, en proces kaldet selvfornyelse. Dette giver dem mulighed for kontinuerligt at danne alle celler i et væv, samtidig med at de opretholder en pulje af stamceller. Når denne selvfornyelsesproces bliver ude af balance under aldring eller som reaktion på miljømæssige stressfaktorer, kan det dog føre til kræftudvikling.

Alle celler i kroppen kan få mutationer, men uden selvfornyelsesevne kan de ikke danne grundlag for kræft. Forskningen viser, at prækræftstamceller opstår fra muterede vævsstamceller, der forstyrrer den normale vævsbalance, især tydeligt i bloddannende stamceller involveret i præleukæmiske knoglemarvssygdomme.

Forståelse af stamceller og deres rolle i kroppen

Stamceller er grundlæggende for alle væv i vores kroppe. Kun hematopoietiske stamceller (HSC'er), eller bloddannende stamceller, kan regenerere bloddannelse for livet hos transplantatmodtagere. Disse bemærkelsesværdige celler udgør kun cirka 1 ud af 100.000 knoglemarvsceller og cirkulerer langsomt mellem knoglemarv og blod.

Forskning har identificeret mindst to hovedpopulationer af HSC'er, der eksisterer efter fødsel: balancerede og lymfoid-dominerede HSC'er, der er fremherskende tidligt i livet, og myeloid-dominerede HSC'er, der bliver mere fremtrædende i høj alder. Aldringsprocessen fremskynder HSC-aldring gennem opståen af somatiske DNA-mutationer tidligere i livet via en proces kaldet klonal hematopoese.

Mellem celledelinger kan HSC'er akkumulere mutationer, der forårsager DNA-strengbrud. Når disse celler går ind i cellecyklussen, aktiveres de fleste DNA-reparationssystemer, med indtræden i replikeringsfasen cirka 30 timer efter cellecyklusstart. De genotyper, der udtrykkes i højere niveauer i HSC'er fra ældre mus, er ofte de samme gener involveret i menneskelig leukæmiudvikling.

Hvordan prækræftstamceller udvikler sig og udvikles

Prækræftstamceller udvikler sig gennem en kompleks proces, der involverer både indre faktorer i cellerne selv og ydre faktorer fra deres miljø. Disse celler giver anledning til udvidede forløberpopulationer og kan gennemgå ondartet transformation og undgå immunforsvaret, hvilket fremmer spredning af ondartede stamceller.

I myeloproliferative neoplastiske sygdomme og myelodysplastiske syndromer (typer af blodsygdomme) får præleukæmiske stamceller flere farlige egenskaber:

• Resistens mod apoptose (programmeret celledød)
• Sikring af overlevelse
• Unddragelse af medfødte og erhvervede immunresponser

Disse forandringer fører i sidste ende til dannelse af selvfornyende leukæmistamceller, der driver terapeutisk resistens i sekundær akut myeloid leukæmi (AML), delvist ved at blive inaktive i beskyttende mikromiljøer. Da kræftstamceller driver resistens mod behandling, kan afbrydelse af deres dannelse fra prækræftstamceller blive en effektiv strategi for at opnå varige remissioner.

Specifikke mekanismer ved blodkræft og leukæmi

Forskningen giver detaljerede indsigter i, hvordan specifikke blodkræftformer udvikler sig. I kronisk myeloid leukæmi (CML) opstår præleukæmiceller på HSC-stadiet blandt inflammatorisk cytokinopregulering i stamcellemiljøet. De spirende myeloid blastkrise-celler er datterceller af klonen på granulocyt-monocyt forløber-stadiet.

Disse celler har typisk translokeret β-catenin (en selvfornyelsesagonist) til kernen og har fejlsplejset exon 8 kinasedomæne ud af GSK3β (glykogen synthase kinase 3 beta). Denne fejlsplejsning tillader ufosforyleret β-catenin at indtræde i kernen og blive en selvfornyelsesfremmende transkriptionsfaktor.

Ondartet reprogrammering af humane præleukæmiske myeloide forløbere til selvfornyende leukæmistamceller fremskyndes af pro-overlevelses-splejsningsderegulering og inflammatorisk cytokindrevet aktivering af RNA-redigeringsenzymet ADAR1p150. Specifikt reducerer ADAR1p150-overudtryk selvfornyelsesregulerende microRNA-biogenese og tumorsuppression samtidig med, at det ændrer cellecykluspassage.

I myelodysplastiske syndromer tilhører de fleste HSC'er en enkelt klon afledt fra én celle, nogle med kromosomale anomalier, der forårsager sygdommen. På forløber-stadiet udtrykker disse celler "spis mig"-signaler, der fører til fagocytisk fjernelse af blodcelleforløbere, hvilket forårsager knoglemarvssvigt-sygdomme.

Rækkefølgen af genetiske forandringer i kræftudvikling

Forskningen afslører, at rækkefølgen af mutationer i kræftudvikling ikke er tilfældig, på trods af at mutationsprocesser i sig selv er tilfældige. I mere end 30 undersøgte AML-tilfælde initierede epigenetiske regulatorer, der styrer chromatin åbning og lukning, den succesfulde HSC-klon.

De endelige hændelser, der drev præleukæmiklonen til leukæmistamceller, var klassiske oncogener inklusive:

1. NRAS-mutationer
2. KRAS-mutationer
3. FLT3-ITD-mutationer

Disse oncogener var næsten altid de sidst erhvervede mutationer og var forbundet med, at præleukæmiske HSC-kloner overgik til en nedstrøms multipotent forløber eller granulocyt-makrofag forløber leukæmistamcelle. Klonerne øger også udtrykket af antifagocytisk CD47 og modvirker det profagocytiske calreticulin-signal, hvilket synes at være en permanent epigenetisk forandring.

CD47-opregulering sker sent i prækræftudvikling og "redder" klonerne fra programmeret celledød. Denne opregulering af "spis mig ikke"-signaler tillader enkelte vævsstamceller at gennemgå genetiske og epigenetiske forandringer og ekspandere klonalt, hvilket bidrager til hematologiske kræftformer.

Hvordan inflammation og aldring øger kræftrisiko

Udover strålings- og toksineksponeringsinduceret DNA-skade, kan "inflammaging" føre til klonal hematopoese og prækræftstamcellegenerering. Kronisk inflammation har længe været forbundet med accelereret vævsaldring, især i bloddannelsessystemet.

Inflammaging er en proces induceret af forlænget inflammatorisk cytokinsignalering, der fremmer accelereret stamcellealdring og prækræftstamcellegenerering. Både miljømæssige og mikromiljømæssige drivkræfter for inflammaging i HSC'er og andre vævsspecifikke stamceller er fremstået som hovedfaktorer i prækræftstamcellegenerering.

Aldring er forbundet med flere immunforandringer, der påvirker kræftovervågning:

• Nedsat neutrofil respiratorisk burst
• Nedgang i makrofagproduktion af toll-like receptorer
• Reduceret chemokin- og cytokinproduktion
• Nedsat T-celle proliferationspotentiale
• Reduceret naturlige dræbercelleaktivitet

Andre aspekter af immuniteten stiger dog med aldring, hvilket vises af øget produktion af proinflammatoriske cytokiner af blodceller fra ældre personer sammenlignet med yngre individer. Kronisk immunaktivering er forbundet med systemisk signalering drevet af proinflammatoriske cytokiner inklusive TNF-α, interferoner og interleukiner 1 og 6.

Hvad dette betyder for kræftforebyggelse og behandling

Denne forskning har betydningsfulde implikationer for kræftforebyggelses- og behandlingsstrategier. Da kræftstamceller driver resistens mod behandling, kan afbrydelse af dannelsen af kræftstamceller fra prækræftstamceller blive en effektiv strategi for at opnå varige remissioner.

Succesfulde afbrydelsesstrategier vil afhænge af at afgøre, om væv med funktionelt definerede stamceller danner prækræftstamcellekloner, forståelse af de klonale hierarkier, der driver prækræftstamcelleevolution i forskellige væv, og søgning efter sygdomme forårsaget af kloner, der ikke er fuldt transformerede til invasiv kræft.

Identifikation af specifikke enzymer og signalveje involveret i prækræftudvikling, såsom ADAR1 og APOBEC3, giver potentielle mål for terapeutisk intervention. Forskning viser, at ADAR1 i 20 forskellige kræftformer er forbundet med immununddragelse og resistens mod behandling.

Et andet gen aktivt under embryonal udvikling, ROR1, er også forbundet med kræftstamcelle selvfornyelse og tidlig tilbagefald efter behandling, med højt udtryk i kronisk lymfatisk leukæmiceller, der giver dårlig prognose.

Hvad vi stadig ikke ved om denne proces

På trods af disse betydningsfulde fund forbliver vigtige spørgsmål ubesvarede. Avanceret alder- og systemisk inflammation-relaterede mekanismer, der styrer genereringen af prækræftstamceller og deres ondartede transformation, forbliver mystiske i mange humane kræftformer.

Rollen af stamcelleinflammaging i tab af vævshomeostase og prækræftudvikling er ikke klart belyst. Mens værts immunresponser udviklede sig for at beskytte stamceller og andre celler involveret i vævshomeostase, behøver kronisk immunaktiverings præcise rolle i kræftudvikling yderligere undersøgelse.

Derudover behøves mere forskning for at forstå, hvordan unddragelse af programmeret celledød forekommer i HSC'er og om lignende processer forekommer i andre vævsstamceller, potentielt forårsagende andre kræftformer og sygdomme ud over blodsygdomme.

Anbefalinger til patienter og fremtidig forskning

For patienter understreger denne forskning vigtigheden af at håndtere kronisk inflammation og forstå individuelle kræftrisikofaktorer, især når vi ældes. Mens mere forskning er nødvendig, kan opretholdelse af generel sundhed og reduktion af inflammatoriske processer gennem livsstilsfaktorer hjælpe med at reducere kræftrisiko.

For forskere og klinikere fremkommer flere prioriteringer:

1. Udvikle bedre metoder til detektering af prækræftstamceller før fuld transformation indtræffer
2. Skabe interventioner, der målretter specifikke enzymer som ADAR1 og APOBEC3, der driver kræftevolution
3. Udforske immunterapi-tilgange, der adresserer immununddragelsesevner hos prækræftceller
4. Undersøge, hvordan man modulerer stamcellemiljøet for at forhindre ondartet transformation

Fundene antyder også, at personaliserede medicintilgange, der tager højde for en persons specifikke mutationsrækkefølge og inflammatoriske miljø, kan være særligt effektive for forebyggelse og behandling af kræftformer, der stammer fra stamcellemutationer.

Kildeinformation

Original artikeloverskrift: Aldring af stamceller og veje til præcancerøs udvikling

Forfattere: Catriona H.M. Jamieson, M.D., Ph.D., og Irving L. Weissman, M.D.

Publikation: The New England Journal of Medicine, 5. oktober 2023

DOI: 10.1056/NEJMra2304431

Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning fra The New England Journal of Medicine og bevarer alle væsentlige resultater, data og konklusioner fra den oprindelige videnskabelige publikation.