Denne omfattende gennemgang af medicinsk forskning viser, at opnåelse af ekstremt lave LDL-kolesterolværdier – så lave som 15–20 mg/dL – ikke blot er sikkert, men også reducerer den kardiovaskulære risiko markant ud over de nuværende behandlingsmål. Flere store studier med over 100.000 patienter påviser, at sænkning af LDL til disse hidtil usete niveauer reducerer hjerteanfald, slagtilfælde og kardiovaskulære dødsfald med 20–65 %, uden øget risiko for alvorlige bivirkninger. Udviklingen af nye lægemidler som PCSK9-hæmmere og inclisiran gør det nu muligt for patienter med høj kardiovaskulær risiko at opnå disse ultralave værdier.

Hvor lavt kan LDL-kolesterol gå? Sikkerheden og fordelene ved ekstremt lave niveauer

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvorfor LDL-kolesterol er vigtigt
• LDL-stofskifte og aterosklerose: Grundlæggende forståelse
• Almindelige LDL-sænkende lægemidler
• Historisk perspektiv på lavt LDL
• Definition af lavt og ekstremt lavt LDL
• Hvorfor ekstremt lavt LDL nu er opnåeligt
• Studieresultater: Lovende udfald med ekstremt lavt LDL
• Håndtering af sikkerhedsbekymringer
• Fremtidige retninger og igangværende forskning
• Betydning for patienter
• Studiebegrænsninger
• Anbefalinger til patienter
• Kildeinformation

Introduktion: Hvorfor LDL-kolesterol er vigtigt

Forhøjet kolesterol, især forhøjet LDL (low-density lipoprotein)-kolesterol, har længe været anerkendt som en væsentlig risikofaktor for hjertesygdom. Kranspåresygdom forbliver den førende dødsårsag i USA, ansvarlig for cirka 400.000 dødsfald årligt, med stærke sammenhænge til forhøjede kolesterolniveauer.

Omkring 73,5 millioner amerikanske voksne har forhøjet LDL-kolesterol. Nuværende retningslinjer anbefaler et LDL-mål på 70 mg/dL for personer med højest kardiovaskulær risiko. Selv når patienter opnår dette mål med højintensiv statinbehandling, forbliver der dog en betydelig kardiovaskulær risiko – hvad læger kalder "residual risiko".

Tidligere forsøg på at presse LDL-niveauer lavere med statinmonoterapi var begrænset af øgede bivirkninger ved højere doser. Med nye fremskridt i klinisk medicin, især PCSK9-hæmmere, er det nu muligt at opnå LDL-niveauer så lave som 15 mg/dL, hvilket rejser vigtige spørgsmål om, hvor lavt vi bør sigte for optimal hjertebeskyttelse.

LDL-stofskifte og aterosklerose: Grundlæggende forståelse

LDL-kolesterol er det enkelt vigtigste markør for aterosklerose (plakedannelse i arterier). Forstyrret LDL-stofskifte fører til kranspåresygdom, der kan være dødelig, især hos patienter med diabetes.

Udviklingen af aterosklerose er en kompleks proces, hvor LDL spiller en central rolle. LDL forårsager endotelskade (skade på blodårens inderbeklædning), som bidrager til progression og dannelse af fedtstriber. Aterosklerose påvirker hovedsageligt mellemstore og store arterier og er karakteriseret ved modificerede glatte muskler, skumceller, endotelceller, hvide blodlegemer og lipidophobning.

Forskning har afsløret, at lipidrelateret inflammation kan være en hjørnestensmediator for aterosklerose. De mest sandsynlige steder for plakedannelse er regioner med lav endotelbelastning snarere end områder med høj belastning. Efterhånden som plakker vokser ind i arterielumen, oplever de stigende høj belastning, når åbningen bliver smallere, hvilket i sidste ende bidrager til plakedestabilisering.

Almindelige LDL-sænkende lægemidler

Flere lægemiddelklasser hjælper med at sænke LDL-kolesterol:

• Statiner: Disse lægemidler hæmmer HMG-CoA-reduktase-enzymet, det hastighedsregulerende enzym i kolesterolsyntesen. Statiner sænker LDL-C og triglycerider samtidig med, at de let forhøjer HDL. De er standardbehandling for dyslipidæmi, men kan forårsage leverskade, muskelsmerter og øget risiko for type 2-diabetes.
• Ezetimib: Dette lægemiddel forhindrer optagelse af galdesyre i tyndtarmen, sænker LDL, forhøjer HDL let og i mindre grad sænker triglycerider. Ezetimib kan forårsage myalgi (muskelsmerter) og mavesmerter.
• PCSK9-hæmmere: Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) forårsager nedbrydning af LDL-receptorer i leveren. Alirocumab og evolocumab er to monoklonale antistoffer rettet mod PCSK9, der forhindrer nedbrydning af LDL-receptorer. Bivirkninger kan omfatte nasofaryngitis, reaktioner på injektionssteder, influenza-lignende symptomer og muskelsmerhed.

Andre lægemidler som fibrater, galdesyrebindende harpikser og niacin bruges også til at sænke LDL-kolesterol.

Historisk perspektiv på lavt LDL

Personer med genetiske tilstande som hypobetalipoproteinæmi og PCSK9-mutation har arvet naturlig beskyttelse mod kranspåresygdom på grund af naturligt lave LDL-niveauer og deraf følgende lavere forekomst af aterosklerose. Patienter med fuldstændig mangel på PCSK9 er rapporteret at have LDL-C-niveauer på omkring 15 mg/dL uden bivirkninger.

Antropologiske beviser viser, at for næsten 10.000 år siden var vores jæger-samler-forfædre – som primært indtog nødder, frugt, grøntsager og vildtkød – fri for aterosklerose med gennemsnitlige kolesterolniveauer på 50–75 mg/dL. Først efter den landbrugsmæssige revolution blev moderne mennesker afhængige af forarbejdet mad, raffinerede sukkerarter og kulhydrater.

Selv kødet, vi indtager i dag, kommer fra dyr, der fodres med forarbejdede korn og majs, hvilket gør kødet mangel på omega-3-fedtsyrer. I denne relativt korte periode skete massive diætændringer uden tilstrækkelig tid til genetiske tilpasninger til at håndtere overskydende kolesterol, hvilket fik gennemsnitlige serumkolesterolniveauer til at stige til omkring 220–230 mg/dL.

Definition af lavt og ekstremt lavt LDL

Et LDL-C-niveau under 50 mg/dL betragtes som lavt, mens et niveau under 20 mg/dL betragtes som ekstremt lavt. Intensiv lipidnedsættende behandling har vist sig at standse progressionen af aterosklerose sammenlignet med moderat lipidnedsættende behandling.

Forskning viser, at regression af aterosklerotisk plak opstår ved LDL-niveauer under 2,5 mmol/l (cirka 97 mg/dL). GLAGOV-studiet rapporterede, at patienter, der modtog evolocumab på baggrund af statinbehandling, viste plakregression hos 64,3 % af patienterne sammenlignet med 47,3 % med placebo efter 76 ugers behandling.

På trods af bekymringer påvirker ekstremt lave LDL-niveauer ikke hjernefunktionen, fordi kolesterolregulering i hjernen er adskilt fra perifert kolesterol. Blod-hjerne-barrieren er uigennemtrængelig for cirkulerende kolesterol, hvilket betyder, at hjernen er afhængig af sin egen kolesterolproduktion snarere end blodkolesterol.

Hvorfor ekstremt lavt LDL nu er opnåeligt

De fleste statinstudier viste et gennemsnit på 31 % relativ risikoreduktion, hvilket betyder, at 69 % af den relative risiko forbliver. På trods af udbredt statinbrug står kardiovaskulære sygdomme og slagtilfælde for 25 % af dødsfaldene worldwide, hvilket indikerer behovet for at adressere residual risiko.

En metaanalyse af Cholesterol Treatment Trialists (CTT)-bidragyderne rapporterede, at en reduktion på 1 mmol pr. liter i LDL-kolesterolniveauer resulterer i en konsekvent 20–25 % nedgang i risikoen for større kardiovaskulære hændelser, med en samlet dødelighedsnedsættelse på 12 %.

PROVE IT-TIMI-studiet noterede en residual kardiovaskulær risiko på 22,4 % på trods af at reducere LDL-C til 62 mg/dL. For nylig er PCSK9-hæmmere dukket op som et lovende alternativ til at opnå LDL-niveauer under nuværende mål. Statinmonoterapi upregulerer PCSK9 med gennemsnitligt 25–35 % sammen med LDL-receptorer i hepatocytter, hvilket modvirker statiners gavnlige effekter. PCSK9-hæmmere mildner denne modvirkende effekt, når de kombineres med statiner.

Studieresultater: Lovende udfald med ekstremt lavt LDL

Flere forsøg har undersøgt udfald med lavere-end-anbefalede LDL-niveauer med lovende resultater:

• TNT Trial: Viste en høj signifikant reduktion i større kardiovaskulære hændelser med faldende LDL-niveauer, med en 22 % nedgang i kombinerede kardiovaskulære endepunkter og 20 % reduktion i hjerdedødsfald med lavere LDL-niveauer.
• IMPROVE-IT Trial: 18.144 deltagere med akut koronart syndrom blev tildelt enten simvastatin (40 mg) plus ezetimib (10 mg) eller simvastatin (40 mg) plus placebo. Ved syv år var den kombinerede kardiovaskulære hændelsesrate signifikant lavere i simvastatin-plus-ezetimib-gruppen (32,7 % versus 34,7 %).
• JUPITER Trial: Sammenlignede kliniske udfald hos patienter behandlet med rosuvastatin, der opnåede LDL-C under 50 mg/dL, versus dem, der ikke gjorde. Studiet afslørede reducerede større kardiovaskulære hændelser med 65 % blandt dem, der opnåede LDL-C <50 mg/dL, og med 44 % for resten af kohorten.

Et studie fra 2007 fandt, at statiner forbedrede overlevelse ikke kun hos patienter, der tog dem ved baseline-niveau, men også hos dem med LDL-C under 40 mg/dL, uden øget risiko for forhøjede leverenzymer, malignitet eller rabdomyolyse.

Håndtering af sikkerhedsbekymringer

Tidligere kliniske forsøg havde rapporteret øget forekomst af bivirkninger med ekstremt lavt LDL-C, herunder hjerneblødninger, demens, depression, hematuri (blod i urinen) og kræft. Nyere forskning giver dog beroligende data:

Dallas Heart Study (n = 12.887), et befolkningsbaseret studie over 15 år, fandt, at PCSK9-mutation er associeret med signifikant lave LDL-niveauer. Personer med PCSK9-mutation udviste lav forekomst af KAS (88 % reduktion hos sorte patienter og 47 % hos hvide patienter) uden øget risiko for hjerneblødning eller kræft.

En metaanalyse af Boekholdt et al. rapporterede en øget risiko for hjerneblødning hos dem med meget lave LDL-niveauer sammenlignet med moderat lave niveauer. Det absolutte antal var dog lavt, og den statistiske styrke var utilstrækkelig til at drage endelige konklusioner. Den signifikant lavere risiko for cerebrovaskulære hændelser opvejede potentialet for hjerneblødning.

En fase 3-studie af evolocumab viste ingen stigning i bivirkninger på trods af et median LDL-niveau på 26–36 mg/dL over 12 uger. FOURIER-forsøget viste signifikant reduktion af LDL fra en baselineværdi på 92 mg/dL til 30 mg/dL med evolocumab, med en signifikant nedgang i større kardiovaskulære hændelser uden større stigning i bivirkninger.

Fremtidige retninger og igangværende forskning

Mens lave og ekstremt lave LDL-C-niveauer er bredt understøttet, forbliver der bekymringer om deres langtidseffekter, som kræver yderligere udforskning. Mysteriet bag fordele og ulemper ved langvarig eksponering for farmakologisk inducerede lave LDL-niveauer må afdækkes.

Et fælles fund blandt LDL-sænkende forsøg var tidsforsinkelsen mellem indsættelse af LDL-sænkning og fremkomst af fulde kliniske fordele vedrørende risikoreduktion, hvilket præsenterer et yderligere gap i forståelsen af sammenhængen mellem LDL-C-sænkning og kardiovaskulær risikoreduktion.

At bringe LDL til meget lave niveauer med statinmonoterapi rejser sikkerhedsbekymringer hos nogle patienter. Selvom PCSK9-hæmmere (proproteinkonvertase subtilisin/kexin type 9-hæmmere) er opstået som en løsning, forbliver deres omkostningseffektivitet tvivlsom. Immunogene effekter af PCSK9-hæmmere, der spænder fra milde injektionsstedsreaktioner til anafylaksi og tab af lægemiddeleffekt, kræver yderligere undersøgelse.

Terapeutisk strategi med small interfering RNA (siRNA) rettet mod PCSK9 har vundet opmærksomhed. Inclisiran, et nyt terapeutisk lægemiddel, der hæmmer PCSK9 via RNA-interferens, har vist lovende resultater med en gennemsnitlig reduktion af LDL på 51 % med kun en 2-dosis ordination over 9 måneder i ORION-1 fase 2-studiet.

Hvad dette betyder for patienter

Denne forskning indikerer, at for patienter med høj kardiovaskulær risiko kan opnåelse af LDL-niveauer betydeligt under nuværende mål give væsentlig ekstra beskyttelse mod hjerteanfald, slagtilfælde og kardiovaskulær død. Evnen til sikkert at opnå LDL-niveauer så lave som 15–30 mg/dL repræsenterer et paradigmeskifte i kolesterolbehandling.

Patienter med familier hyperkolesterolæmi, etableret hjerte-kar-sygdom eller flere risikofaktorer kan drage fordel af at drøfte mere aggressive LDL-mål med deres behandlere. Udviklingen af nye lægemidler som PCSK9-hæmmere og kommende behandlinger som inclisiran tilbyder nye muligheder for patienter, der ikke tåler højdosis statiner eller som har behov for yderligere LDL-reduktion.

Sikkerhedsdata fra flere store studier bør forsikre patienter om, at opnåelse af meget lave LDL-niveauer ikke synes at forårsage væsentlige bivirkninger eller helbredsrisici, i modsætning til tidligere bekymringer om ekstremt lavt kolesterol.

Studiets begrænsninger

Selvom beviserne for ekstremt lave LDL-niveauer er overbevisende, bør flere begrænsninger anerkendes. De fleste studier har relativt korte opfølgningsperioder (typisk 1–5 år), så de meget langsigtede effekter af at opretholde LDL-niveauer under 20 mg/dL i årtier forbliver ukendte.

Mange studier blev finansieret af medicinalvirksomheder, der fremstiller PCSK9-hæmmere, hvilket potentielt introducerer bias. Omkostningerne ved nyere lægemidler forbliver uoverkommeligt høje for mange patienter, hvilket begrænser den virkelige anvendelighed.

Derudover har størstedelen af forskningen fokuseret på højrisikopopulationer, så fordelene ved ekstremt lavt LDL hos personer med lavere risiko er mindre klare. Den optimale behandlingsvarighed med PCSK9-hæmmere for at opretholde risikoreduktion er ikke fastlagt.

Anbefalinger til patienter

Baseret på denne omfattende gennemgang af evidens bør patienter overveje følgende:

1. Drøft din personlige kardiovaskulære risiko med din behandler for at afgøre, om mere aggressive LDL-mål er passende for dig
2. Spørg om kombinationsbehandling inklusive statiner og nyere lægemidler, hvis du har etableret hjerte-kar-sygdom eller meget høj risiko
3. Tøv ikke med at drøfte bivirkninger af kolesterollægemidler – nye muligheder kan være tilgængelige, hvis du ikke tåler traditionelle statiner
4. Husk at livsstilsændringer inklusive kost, motion og rygningstop forbliver fundamentale for kardiovaskulær sundhed uanset lægemiddelanvendelse
5. Hold dig informeret om nye udviklinger inden for kolesterolbehandling, da dette er et hurtigt udviklende felt

Patienter bør arbejde tæt sammen med deres behandlingsteam for at individualisere behandling baseret på deres specifikke risikoprofil, tolerance overfor lægemidler og personlige præferencer.

Kildeinformation

Original artikel titel: Safety and Efficacy of Extremely Low LDL-Cholesterol Levels and Its Prospects in Hyperlipidemia Management

Forfattere: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, and Raktim K. Ghosh

Publikation: Journal of Lipids, Volume 2018, Article ID 8598054, 8 pages

Bemærk: Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning og sigter mod at repræsentere det originale videnskabelige indhold trofast, samtidig med at gøre det tilgængeligt for uddannede patienter.