Optimering af behandling af multipelt myelom med avancerede lægemiddelkombinationer

Spring til afsnit

• Behandlingens udvikling ved myelom
• MRD-negativitet som nyt mål
• Avancerede detektionsteknologier
• Tre-lægemiddel versus to-lægemiddel regimen
• Fire-lægemiddel kombinationsbehandling
• Fremtidige behandlingsretninger
• Fuld transskription

Behandlingens udvikling ved myelom

Dr. Nikhil Munshi, MD, fremhæver en markant udvikling i behandlingen af multipelt myelom. Mindst seks nye lægemidler er blevet godkendt inden for de seneste fem år. To-lægemiddel-kombinationer er nu stort set erstattet af tre- eller fire-lægemiddel-regimer. Denne udvikling har forbedret patienternes behandlingsresultater betydeligt. Dr. Anton Titov, MD, diskuterer disse fremskridt med Dr. Nikhil Munshi, MD. Responsrater nærmer sig nu 100 % i mange tilfælde.

MRD-negativitet som nyt mål

Behandlingsmålet har udviklet sig ud over komplet remission. Den nye standard er minimal residual sygdom (MRD)-negativitet. Dr. Nikhil Munshi, MD, forklarer, at komplet remission historisk blev defineret ved knoglemarvsundersøgelse. Denne metode kunne påvise cirka én myelomcelle blandt 100 celler. At opnå MRD-negativitet betyder en langt dybere respons. Det er en afgørende indikator for langsigtet behandlingssucces.

Avancerede detektionsteknologier

Avancerede teknologier er afgørende for at definere MRD-negativitet. Dr. Nikhil Munshi, MD, beskriver to primære metoder. Næste-generations sekventering tilbyder ekstrem høj følsomhed. Flerfarvet flowcytometri, der anvender 10 til 12 farver, er et andet effektivt værktøj. Disse teknologier kan identificere én myelomcelle blandt en million normale celler. Dette repræsenterer en 10.000 gange højere detektionsfølsomhed sammenlignet med ældre metoder.

Tre-lægemiddel versus to-lægemiddel regimen

Kliniske studier viser tydeligt overlegenheden af tre-lægemiddel-regimer. Dr. Nikhil Munshi, MD, bemærker, at disse typisk kombinerer et steroid med to centrale lægemiddelklasser. En proteasomhæmmer og et immunmodulerende lægemiddel udgør rygraden. Denne kombination har vist sig væsentligt bedre end to-lægemiddel-terapier. Den forbedrede effekt måles både i responsrater og progressionsfri overlevelse.

Fire-lægemiddel kombinationsbehandling

Den næste grænse involverer tilføjelse af et fjerde lægemiddel til regimen. Dr. Nikhil Munshi, MD, identificerer CD38-rettede monoklonale antistoffer som denne fjerde komponent. Disse antistoffer binder sig til et specifikt protein på myelomceller. Studier viser, at fire-lægemiddel-kombinationer giver bedre respons end tre-lægemiddel-regimer. De opnår MRD-negativitet hos cirka 50 % af patienterne. Dette repræsenterer den nuværende guldstandard i induktionsbehandling.

Fremtidige behandlingsretninger

Løbende forskning fortsætter med at forfine behandlingen af multipelt myelom. Dr. Nikhil Munshi, MD, nævner talrige studier i forskellige lande. Disse forsøg sammenligner forskellige permutationer af de tilgængelige lægemiddelklasser. Den optimale kombination inkluderer sandsynligvis en proteasomhæmmer, et immunmodulerende lægemiddel, et steroid og et CD38-antistof. Dr. Anton Titov, MD, udforsker disse fremtidige retninger med Dr. Nikhil Munshi, MD. Målet forbliver at opnå den dybest mulige respons for hver patient.

Fuld transskription

Dr. Nikhil Munshi, MD: Mindst seks nye lægemidler mod multipelt myelom blev godkendt inden for de seneste fem år. To-lægemiddel-regimer er nu erstattet af kombinationer med tre eller fire lægemidler, og responsrater, som du nævnte, er tæt på 100 %, med komplet remission hos over 50 % af patienter med multipelt myelom.

Så hvordan identificerer vi den mest effektive kombination af nye lægemidler mod multipelt myelom i induktionsbehandling og også i vedligeholdelsesbehandlingsregimer? Det er et godt problem—et succesproblem—at mange behandlinger giver os 100 % responsrater.

Fordi vi får 100 % responsrater, begynder vi at fokusere på at bestemme, hvad der kaldes minimal residual sygdom (MRD)-negativitet. For at beskrive MRD enkelt: når vi tidligere—eller indtil for nylig—bestemte respons og kaldte det komplet respons, udførte vi en knoglemarvsprøve for at se, om der var nogen myelomceller i knoglemarven. Det var et af kravene for at erklære nogen i komplet remission.

Denne bestemmelse af knoglemarvsnegativitet var baseret på almindelig patologisk undersøgelse under mikroskop, og vores evne til at finde myelomceller under disse forhold var cirka én celle ud af 100. Så hvis der var én myelomcelle i knoglemarven blandt 100 celler, kunne vi muligvis finde den ved at anvende den farvning, vi bruger. Det var vores standard indtil for nylig.

Nu har nyere teknologier—sekventeringsbaseret teknologi og også udførelse af flerfarvet, 10- og 12-farve flowcytometri—tilladt os at identificere én myelomcelle blandt en million. Det er 10.000 gange dybere estimering af myelomcellers tilstedeværelse.

Ved at anvende en sådan meget følsom metode, redefinerer vi respons. Vores mål er nu ikke blot at opnå komplet remission alene, men at opnå MRD-negativitet, hvilket ikke sker hos 100 % af patienterne endnu—det sker hos cirka 50 %.

Ved at bruge sådanne metodologier begynder vi at sammenligne multiple lægemiddelkombinationer. Vi har tydeligt vist i mange studier, at tre lægemidler er bedre end to lægemidler. De tre lægemidler involverer typisk et steroid, men de to hovedlægemidler ender med at være en proteasomhæmmer og et immunmodulerende lægemiddel. Det er meget klart.

Nu er vi alle grådige—vi vil have mere og mere. Vi vil have, at 100 % af patienterne skal have den bedste respons. Så hvad vi begyndte at gøre, er at kombinere et fjerde lægemiddel, som er et antistof, der retter sig mod et celleoverflademolekyle kaldet CD38.

Disse CD38-antistoffer er blevet en vigtig komponent i fire-lægemiddel-regimer: de tre, der er beskrevet, plus det fjerde antistof. Nu er der multiple studier, der viser, at fire lægemidler giver bedre respons og progressionsfri overlevelse sammenlignet med tre lægemidler.

Så fire lægemidler bliver bedre. Men fordi der er multiple permutationer og kombinationer tilgængelige, er der mange studier, der foregår samtidigt i forskellige lande og regioner, som spørger, hvilken der muligvis er bedre.

Højst sandsynligt vil generel analyse være, at en proteasomhæmmer, et CD38-antistof, og et immunmodulerende lægemiddel med steroid—disse fire lægemidler giver i øjeblikket den bedste induktionsrespons, typisk omkring 50 % MRD-negativitet og generelt 100 % responsrater.