Hydroxychloroquin til COVID-19: Vurdering af dokumentation og kliniske forsøgsdata

Spring til afsnit

• Problemer med små kliniske undersøgelser
• Begrænsninger og bias i observationsstudier
• Hydroxychloroquins hjerterisici og bivirkninger
• Risiko-fordel-vurdering hos raske patienter
• Aktuel dokumentation for forebyggelse og behandling af COVID-19
• Igangværende store randomiserede kliniske forsøg
• Fuld transskription

Problemer med små kliniske undersøgelser

Dr. Stephen Evans, MD, fraråder at stole på meget små undersøgelser af hydroxychloroquin og COVID-19. Han forklarer, at tilfældig variation kan give dramatiske, men vildledende resultater. En lille undersøgelse kan tilfældigt vise enten en markant gavnlig effekt eller alvorlig skade. Dette er et grundlæggende princip i fortolkningen af kliniske forsøg, og derfor bør små undersøgelser ikke danne grundlag for endelige behandlingsbeslutninger.

Begrænsninger og bias i observationsstudier

Dr. Stephen Evans, MD, beskriver de væsentlige udfordringer ved observationsstudier. Disse studier sammenligner patienter, der får en medicin, med dem, der ikke gør. Den største udfordring er at sikre, at grupperne er sammenlignelige. Patienter, der får hydroxychloroquin, kan afvige fra dem, der ikke gør, på afgørende måder. De kan være sygere, hvilket kan føre til observeret skade, der ikke skyldes medicinen. Omvendt kan de være sundere, hvilket skaber et falskt indtryk af gavnlig effekt. Dr. Evans understreger, at sådanne studier kræver særlig omhu for at minimere forvirrende faktorer.

Hydroxychloroquins hjerterisici og bivirkninger

I interviewet omtaler Dr. Stephen Evans, MD, hydroxychloroquins velkendte hjerterisici. Han henviser til et randomiseret forsøg i Sydamerika, der sammenlignede forskellige doser. Den højere dosis viste uønskede hjerterelaterede effekter. Dr. Evans forklarer mekanismen: hydroxychloroquin forlænger hjertets genopladningstid mellem slag. I ekstreme tilfælde kan dette føre til farlige arytmier, hjertestop og død. Dette kendte risikoprofil nødvendiggør omhyggelig overvågning, selv i medicinens godkendte anvendelser mod malaria og autoimmune sygdomme.

Risiko-fordel-vurdering hos raske patienter

Dr. Stephen Evans, MD, fremhæver en afgørende forskel i farmakoterapi. Risiko-fordel-beregningen ændrer sig markant mellem behandling af en sygdom og forebyggelse. For en patient med lupus eller malaria er det berettiget at acceptere visse bivirkninger på grund af behandlingens gevinster. Derimod er anvendelse af hydroxychloroquin til forebyggelse af COVID-19 hos raske mennesker anderledes. Tolerancen for bivirkninger er meget lavere. Det samme princip gælder for vacciner, som gives til raske populationer. For et raskt individ skal der være en klar og signifikant fordel for at opveje enhver risiko.

Aktuel dokumentation for forebyggelse og behandling af COVID-19

Dr. Stephen Evans, MD, giver en klar opsummering af den aktuelle dokumentation. De højeste kvalitets store observationsstudier af hydroxychloroquin har ikke vist nogen gavnlig effekt mod COVID-19. Der er dokumentation for potentiel skade, især cardial toksicitet. Derfor er risiko-fordel-balancen for forebyggende brug "simpelthen ikke til stede". For behandling har ingen randomiserede forsøg endnu vist gavnlig effekt mod selve virussen eller dens symptomer. Den aktuelle holdning er ikke, at hydroxychloroquin definitivt er ineffektivt, men at der mangler pålidelig dokumentation for dets effektivitet.

Igangværende store randomiserede kliniske forsøg

Dr. Stephen Evans, MD, afslutter med at bemærke, at endelige svar stadig er undervejs. Adskillige store randomiserede forsøg er i gang, herunder større indsatser i Storbritannien. Disse forsøg tester hydroxychloroquin både alene og i kombination med andre behandlinger mod placebo. Dr. Evans forventer, at resultater fra disse strenge undersøgelser vil være tilgængelige inden for en måned eller to. Disse data vil give den højkvalitetsdokumentation, der er nødvendig for endeligt at fastslå hydroxychloroquins effektivitet og sikkerhedsprofil for COVID-19.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Hydroxychloroquin og forebyggelse og behandling af COVID-19. Tidlige rapporter indikerede gavnlig effekt, men senere observationsstudier viste mere skade. De er ekspert i analyse af lægemiddelforsøg og overvågning af bivirkninger efter markedsføring. Hvordan bør man vurdere dokumentationen for og imod hydroxychloroquin ved COVID-19 Coronavirus-infektion?

Dr. Stephen Evans, MD: Vi bør være forsigtige med alle meget små undersøgelser. Tilfældig variation betyder, at små undersøgelser kan vise dramatisk gavnlig effekt eller dramatisk skade rent tilfældigt. Derfor bør små undersøgelser ikke bruges.

Et af problemerne med observationsstudier er, at vi aldrig er sikre på, at dem, der fik hydroxychloroquin, og dem, der ikke gjorde, er den samme type mennesker. De kan afvige på flere måder. Observationsstudier kan vise skader, der ikke skyldes medicinen, men patienterne, der får den.

Eller de kan vise fordele, der skyldes den type patienter, der får medicinen. Eller de kan undlade at vise fordele, fordi patienterne, der får medicinen, allerede er sygere end dem, der ikke får den.

Så observationsstudier skal udføres ekstraordinært omhyggeligt. Derfor er jeg i branchen—for at sikre, at når vi udfører observationsstudier, gør vi det meget omhyggeligt. Men når alt kommer til alt, er vi ofte ret usikre.

Jeg ville lede efter de allerbedste kvalitets store observationsstudier af hydroxychloroquin. Indtil videre har alle disse studier undladt at vise nogen gavnlig effekt af hydroxychloroquin ved COVID-19.

Der har været et lille randomiseret forsøg i Sydamerika. Der sammenlignede de ikke hydroxychloroquin med ingen hydroxychloroquin—de sammenlignede to forskellige doser. Den højere dosis hydroxychloroquin viste uønskede hjerterelaterede effekter, som man kunne forvente; det er en medicin, vi ved kan påvirke hjertet.

Hver gang dit hjerte slår, har det brug for at genoprette sig, og det tager en vis tid. Hydroxychloroquin er en af de mediciner, der får hjertet til at kræve en længere genopretningstid. I ekstreme tilfælde kan dette føre til arytmi og i nogle tilfælde hjertestop og død.

Så hydroxychloroquin er en medicin, der ikke kan siges at være uden bivirkninger og som kræver omhyggelig overvågning. Den er effektiv mod malaria, omend der på mange steder har været resistens, så den ikke længere bruges. Men mod malaria er den effektiv. Og mod nogle autoimmune sygdomme er den effektiv.

Men i disse tilfælde har folk allerede en sygdom, som de behandler. Derfor kan man tolerere bivirkningerne for behandlingens gevinster. Når det kommer til at bruge hydroxychloroquin til at forebygge COVID-19, skal man være meget mere forsigtig.

Fordi man behandler mennesker, der er raske, ønsker man ikke at give dem nogen bivirkninger. Det samme problem gælder for vacciner. Generelt giver man ikke vacciner til syge mennesker—man giver dem til raske.

Hvorimod hvis man allerede er syg, vil man acceptere flere bivirkninger for at blive rask. Men hvis man er rask, er det en helt anden ligning at håndtere.

Så dokumentationen imod hydroxychloroquin er ikke særlig stærk. Det er en medicin, vi regelmæssigt bruger hos patienter med sygdomme, men vi ønsker ikke at bruge den hos raske. Der er dokumentation for dens skadelighed, og ved COVID-19 har vi endnu ikke dokumentation for dens gavnlige effekt.

Risiko- og fordelbalancen for forebyggelse er simpelthen ikke til stede. Tilsvarende har vi ikke haft nogen randomiserede forsøg, der antyder, at behandling med hydroxychloroquin eller chloroquinsulfat—og alle former for samme medicin—har nogen gavnlig effekt i behandlingen af enten virussen selv eller dens symptomer.

Vi ved ikke—det er stadig muligt, fordi vi har nogle meget store forsøg i gang, inklusive nogle meget store i Storbritannien, hvor hydroxychloroquin testes sammen med andre behandlinger og også mod placebo. Inden for en måned eller to forventer jeg, at vi har resultater, der viser, om den er effektiv.

Vi kan ikke sige, at den ikke er effektiv. Vi kan simpelthen sige, at vi ikke har dokumentation for, at den er effektiv.