Denne oversigt undersøger, hvordan immunterapi, især checkpoint-hæmmere, revolutionerer behandlingen af brystkræft. Hovedresultaterne viser, at tilføjelse af pembrolizumab til kemoterapi signifikant forbedrer udfaldet for patienter med trippelnegativ brystkræft (TNBC) – ved at øge patologiske komplet responsrater fra 51 % til 65 % i tidlige stadier og forlænge overlevelsen ved avancerede PD-L1-positive tilfælde (23 mod 16 måneders samlet overlevelse). For hormonreceptorpositiv (HR+) brystkræft øgede immunterapikombinationer responsraterne, men med varierende effekt. Biomarkører som PD-L1-status er afgørende for at forudsige behandlingssucces, selvom forskningen fortsat forfiner patientudvælgelsen.

Immunterapi for brystkræft: Nuværende behandlinger og fremtidige retninger

Indholdsfortegnelse

• Introduktion
• Sådan virker immunterapi
• Nuværende status for immunterapi
• Trippelnegativ brystkræft (TNBC): En oversigt
• Immunterapi i tidligt stadie TNBC
• Immunterapi efter kirurgi og kemoterapi
• Immunterapi for avanceret TNBC
• Immunterapi i HR-positiv, HER2-negativ brystkræft
• Studiemetoder: Sådan blev forskningen udført
• Hovedresultater: Sammenfatning af resultater
• Kliniske implikationer: Hvad dette betyder for patienter
• Begrænsninger af forskningen
• Anbefalinger til patienter

Introduktion

Brystkræft er fortsat en af de hyppigste kræftformer globalt og den næsthyppigste dødsårsag til kræft i USA. På trods af behandlingsfremskridt er recidiv og varierende respons stadig en udfordring. Brystkræft kategoriseres i undertyper: hormonreceptorpositiv (HR+), HER2-positiv og trippelnegativ brystkræft (TNBC), som mangler østrogen-, progesteron- og HER2-receptorer. TNBC er særligt aggressiv og udgør 15-20 % af tilfældene, med lavere overlevelsesrater (64 % 5-års overlevelse for stadier I-III). Traditionelt betragtet som "immunologisk kold" (mindre modtagelig for immunterapi), viser nyere kliniske forsøg, at immunterapi – især immune checkpoint-hæmmere (ICI'er) – kan hjælpe visse patienter signifikant. Pembrolizumab er nu godkendt af FDA for TNBC i både tidlige og avancerede stadier i kombination med kemoterapi. Denne oversigt undersøger, hvordan immunterapi virker, hvilke patienter der har mest gavn, og biomarkørers rolle som PD-L1 i behandlingsvejledning.

Sådan virker immunterapi

Immunterapi hjælper immunsystemet med at genkende og ødelægge kræftceller. De vigtigste typer anvendt i brystkræft er checkpoint-hæmmere (som PD-1/PD-L1-hæmmere) og HER2-målrettede antistoffer. Kræftceller undgår ofte opdagelse ved at udnytte "checkpoint"-proteiner (PD-1/PD-L1), der fungerer som "bremser" på immunceller. Når PD-L1 på kræftceller binder til PD-1 på T-celler (en type immuncelle), deaktiveres de. Checkpoint-hæmmere blokerer denne binding og "frigør bremserne", så T-celler kan angribe tumorer. For eksempel blokerer pembrolizumab PD-1, mens atezolizumab blokerer PD-L1. Kombination af immunterapi med kemoterapi forstærker denne effekt: kemoterapi dræber kræftceller og frigiver tumorproteiner, der alarmerer immunsystemet, mens immunterapi aktiverer T-celler til at målrette resterende kræftceller. Denne immune aktivering kan dog forårsage bivirkninger som autoimmunreaktioner (f.eks. thyroideproblemer eller udslæt), der forekom hos 7-23 % af patienterne i forsøgene.

Nuværende status for immunterapi

Der findes tre kategorier af checkpoint-hæmmere: PD-1-hæmmere (pembrolizumab, nivolumab), PD-L1-hæmmere (atezolizumab, durvalumab) og CTLA-4-hæmmere (ipilimumab). Kun pembrolizumab er i øjeblikket FDA-godkendt til brystkræft (specifikt TNBC) efter at atezolizumab blev trukket tilbage på grund af forsøgsresultater. Ikke alle patienter responderer ens – omkring 40-60 % af TNBC-patienter har gavn, afhængigt af biomarkører. Forskningen fokuserer på at forbedre patientudvælgelse og udvide anvendelsen af immunterapi til andre undertyper.

Trippelnegativ brystkræft (TNBC): En oversigt

TNBC er aggressiv med begrænsede behandlingsmuligheder, da den ikke responderer på hormonterapi. Den udgør 15-20 % af brystkræfttilfælde og har højere recidivrater (30-35 % inden for 3 år for stadium II/III). Immunterapi virker bedre i TNBC end andre undertyper på grund af dens højere tumor mutationsbyrde (TMB) – flere genetiske mutationer gør tumorer mere synlige for immunsystemet. Pembrolizumab kombineret med kemoterapi er nu standard for tidligt stadie højrisiko TNBC og avanceret PD-L1-positiv TNBC. Afgørende forsøg viser, at immunterapi er mest effektiv tidligt i sygdommen, før immunsystemet er svækket af kræftfremskridt eller tidligere behandlinger.

Immunterapi i tidligt stadie TNBC

For tidligt stadie TNBC (stadier II-III) forbedrer tilføjelse af pembrolizumab til kemoterapi før kirurgi (neoadjuvant terapi) udfaldet signifikant. I KEYNOTE-522-forsøget (1.174 patienter) havde de, der modtog pembrolizumab + kemoterapi, en patologisk komplet respons (pCR) på 65 % – hvilket betyder ingen påviselig kræft efter behandling – mod 51 % med kemoterapi alene. Efter 5 år var 81,3 % af pembrolizumab-patienterne kræftfri mod 72,3 % uden, hvilket reducerede recidivrisikoen med 37 %. Lignende fordele viste sig i andre forsøg:

• IMpassion031 (333 patienter): Atezolizumab + kemoterapi øgede pCR til 58 % mod 41 %.
• I-SPY2 (114 patienter): Pembrolizumab + kemoterapi opnåede 60 % pCR mod 20 %.

Højere pCR korrelerer med bedre langtids overlevelse. En metaanalyse af 1.496 TNBC-patienter bekræftede, at immunterapi øger pCR-rater. Imidlertid forekom immunerelaterede bivirkninger hos 9-82 % af patienterne (grad ≥3 hos 7-23 %).

Immunterapi efter kirurgi og kemoterapi

Patienter med residual kræft efter neoadjuvant kemoterapi står over for høj recidivrisiko (57 % 5-års overlevelse mod 90 % med pCR). Immunterapi efter kirurgi (adjuvant terapi) sigter mod at eliminere resterende kræftceller. I KEYNOTE-522 forbedrede adjuvant pembrolizumab overlevelsen, især hos patienter med moderat residual sygdom. Imidlertid viste ALEXANDRA-forsøget (atezolizumab efter kemoterapi) ingen fordel – 12,8 % recidiv med immunterapi mod 11,4 % uden. Dette antyder, at pembrolizumab kun er effektiv efter kirurgi i specifikke scenarier, hvilket understreger behovet for personlige tilgange.

Immunterapi for avanceret TNBC

For metastatisk TNBC (mTNBC) forlænger immunterapi overlevelsen hos PD-L1-positive patienter. Afgørende forsøg inkluderer:

• KEYNOTE-355 (847 patienter): Pembrolizumab + kemoterapi forbedrede medianoverlevelsen til 23 måneder mod 16 måneder hos PD-L1-positive patienter (CPS ≥10). Progressionsfri overlevelse (tid uden kræftforværring) øgedes til 9,7 måneder mod 5,6 måneder.
• IMpassion130 (943 patienter): Atezolizumab + kemoterapi forlængede progressionsfri overlevelse til 7,5 måneder mod 5,3 måneder hos PD-L1-positive patienter. Samlet overlevelse tenderede højere (25,4 mod 17,9 måneder) men var ikke statistisk signifikant.

Omvendt viste IMpassion131 (902 patienter) ingen fordel med atezolizumab + paclitaxel. Respons afhænger i høj grad af PD-L1-status – kun 40-50 % af avancerede TNBC-patienter er PD-L1-positive. Bivirkninger (grad ≥3) forekom hos 5-7,5 % af patienterne.

Immunterapi i HR-positiv, HER2-negativ brystkræft

HR+/HER2- brystkræft (65 % af tilfældene) er typisk mindre responsiv over for immunterapi på grund af lavere immuncelleinfiltration. Højrisiko undertyper (f.eks. høj Ki-67 indeks) kan dog have gavn. Nyere forsøg viser:

• KEYNOTE-756 (1.278 patienter): Tilføjelse af pembrolizumab til neoadjuvant kemoterapi øgede pCR-rater til 24,3 % mod 15,6 %. Fordelene var stærkest hos patienter med lav østrogenreceptorekspression (ER 1-9 %), hvor pCR steg til 59 % mod 30,2 %.
• CheckMate 7FL (521 patienter): Nivolumab + kemoterapi forbedrede pCR til 24,5 % mod 13,8 %, især hos PD-L1-positive patienter (44,3 % mod 20,2 %).

Grad 3-4 bivirkninger forekom hos 32-52,5 % af patienterne. Selvom lovende, er immunterapi endnu ikke standard for HR+ brystkræft uden for kliniske forsøg.

Studiemetoder: Sådan blev forskningen udført

Denne oversigt analyserede data fra store fase II/III kliniske forsøg publiceret op til 2024. Forsøg som KEYNOTE-522 (tidlig TNBC), KEYNOTE-355 (avanceret TNBC) og KEYNOTE-756 (HR+ brystkræft) sammenlignede immunterapi-lægemiddelkombinationer med placebo eller standard kemoterapi. Studier inkluderede 300-1.200+ patienter, sporede udfald som pCR (patologisk komplet respons), samlet overlevelse (OS), progressionsfri overlevelse (PFS) og bivirkninger. Biomarkører (PD-L1, TMB) blev vurderet ved hjælp af tumorvævsprøver. Resultater blev statistisk valideret – f.eks. indikerer hazard ratios (HR) under 1,0 behandlingsfordel, med p-værdier <0,05 der bekræfter signifikans.

Hovedresultater: Sammenfatning af resultater

• Tidlig TNBC: Pembrolizumab + kemoterapi øger pCR-rater med 14-40 % (65 % mod 51 % i KEYNOTE-522) og 5-års kræftfri overlevelse med 9 % (81,3 % mod 72,3 %).
• Avanceret TNBC: Pembrolizumab + kemoterapi forlænger overlevelsen med 7 måneder (23 mod 16 måneder) hos PD-L1-positive patienter.
• HR+ Brystkræft: Immunterapi øger pCR med 8,5-10,7 %, men fordelene er begrænset til højrisiko undergrupper.
• Biomarkører betyder noget: PD-L1-positive patienter (ved brug af CPS ≥10 eller tumor-infiltrerende lymfocytter) responderer bedst. TNBC-patienter med høj tumor mutationsbyrde viser også forbedrede respons.
• Sikkerhed: Grad ≥3 immunerelaterede bivirkninger forekom hos 5-23 % af patienterne på tværs af forsøgene.

Kliniske implikationer: Hvad dette betyder for patienter

For TNBC-patienter er pembrolizumab kombineret med kemoterapi nu en standardmulighed. Patienter i tidligt stadie med højrisiko tumorer (stadium II/III) bør drøfte neoadjuvant pembrolizumab + kemoterapi, som reducerer recidivrisiko med 37 %. Avancerede TNBC-patienter med PD-L1-positive tumorer (ca. 40-50 %) kan leve længere med første-linje pembrolizumab + kemoterapi. For HR+ patienter er immunterapi under udvikling for højrisiko tilfælde med lave hormonreceptorniveauer eller aggressive træk – selvom det endnu ikke er rutine. Alle patienter bør testes for PD-L1 (via biopsi) for at fastslå berettigelse. Dem, der starter immunterapi, har brug for overvågning for autoimmune bivirkninger som træthed, udslæt eller thyroideproblemer.

Begrænsninger af forskningen

Vigtige ubesvarede spørgsmål forbliver: Immunterapi hjælper ikke PD-L1-negative TNBC-patienter, og biomarkører ud over PD-L1 (som tumor mutationsbyrde) har brug for validering. Fordelene i HR+ brystkræft er beskedne og begrænset til undergrupper. Tidligt recidiv efter kemoterapi-immunterapi (inden for 6 måneder) blev ikke undersøgt, og langtids overlevelsesdata for nyere kombinationer er begrænset. Adjuvant immunterapi efter kirurgi viser inkonsistente resultater – effektiv i nogle forsøg (KEYNOTE-522) men ikke andre (ALEXANDRA). Endelig kræver bivirkninger som binyrebarksvigt (set i I-SPY2) omhyggelig håndtering.

Anbefalinger til patienter

1. Diskuter biomarkørtestning: Anmod om PD-L1-testning (CPS-score), hvis du har trippelnegativ brystkræft (TNBC) eller højrisiko HR-positiv brystkræft.
2. Overvej immunterapi ved TNBC: Hvis du er egnet, tilbyder pembrolizumab + kemoterapi den stærkeste overlevelsesfordel ved tidligstadiet eller PD-L1-positiv fremskreden TNBC.
3. Spørg om kliniske forsøg: Undersøg forsøg for PD-L1-negativ TNBC eller HR-positiv sygdom – nye kombinationer (f.eks. immunterapi + målrettet medicin) undersøges i øjeblikket.
4. Overvåg bivirkninger: Rapporter symptomer som vedvarende træthed, hoste eller udslæt omgående under behandlingen.
5. Individualiser pleje efter operation: Hvis der er resterende kræft efter neoadjuvant terapi, skal du drøfte pembrolizumab med din onkolog.