Immunterapi, især immunkontrolpunktshæmmere (ICIs), har vist sig som en lovende behandling for visse undertyper af brystkræft. Nøglestudier viser, at tilføjelse af lægemidler som pembrolizumab til kemoterapi markant forbedrer udfaldet for patienter med trippelnegativ brystkræft (TNBC) – med en stigning i patologiske komplet responsrater på 14–38 % ved tidlig sygdom og forlænget overlevelse ved metastatisk PD-L1-positiv sygdom. For hormonreceptorpositiv (HR+), HER2-negativ brystkræft fordoblede immunterapikombinationer pCR-rater hos højrisikopatienter. Fordelene afhænger dog af biomarkører som PD-L1-ekspression, og immunrelaterede bivirkninger kræver omhyggelig håndtering.

Immunterapi ved brystkræft: Nuværende behandlinger og gennembrud

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvorfor immunterapi er vigtig
• Sådan virker immunterapi mod kræft
• Immunterapi ved trippelnegativ brystkræft (TNBC)
• Immunterapi ved hormonreceptorpositiv brystkræft
• Hvad dette betyder for patienter
• Nuværende udfordringer og begrænsninger
• Patientanbefalinger
• Kildeinformation

Introduktion: Hvorfor immunterapi er vigtig

Brystkræft forbliver den næsthyppigste dødsårsag til kræft i USA, trods fremskridt inden for opdagelse og behandling. Forekomstraterne stiger, især hos kvinder under 50. Traditionelle terapier virker ikke lige godt for alle undertyper, som inkluderer:

• HR+/HER2- (hormonreceptorpositiv, HER2-negativ): 65 % af tilfældene
• HER2-positiv: Mindre almindelig
• Trippelnegativ brystkræft (TNBC): Mangler østrogen-, progesteron- og HER2-receptorer

TNBC er særligt aggressiv, med en 30–35 % risiko for fjernrecidiv inden for 3 år ved tidlig sygdom og kun 64 % 5-års overlevelse. Immunterapi – som udnytter immunsystemet til at bekæmpe kræft – har revolutioneret behandlingen af melanom og lungekræft, men kom senere til brystkræft. I 2021 blev pembrolizumab den første FDA-godkendte immunterapi for TNBC, anvendt sammen med kemoterapi. Denne gennemgang forklarer, hvordan disse behandlinger virker, hvilke patienter der drager størst fordel, og nøglerultater fra kliniske studier, der former den nuværende pleje.

Sådan virker immunterapi mod kræft

Immunoterapilægemidler kaldet immunkontrolpunktshæmmere (ICIs) blokerer for proteiner som PD-1 eller PD-L1, som kræftceller bruger til at "skjule" sig for immunceller. Normalt, når PD-L1 på kræftceller binder til PD-1 på T-celler (en type immuncelle), sender det et "sluk"-signal. ICIs forhindrer denne binding, hvilket tillader T-celler at genkende og ødelægge kræftceller.

Kombination af ICIs med kemoterapi forøger effektiviteten. Kemoterapi dræber kræftceller, hvilket frigiver tumorproteiner, der alarmerer immunsystemet. ICIs aktiverer derefter T-celler til at angribe tilbageværende kræftceller. Denne aktivering kan dog forårsage immunrelaterede bivirkninger (irAEs), hvor immunsystemet angriber sunde væv. Disse spænder fra udslæt til alvorlige autoimmune tilstande og forekommer hos 7–82 % af patienter afhængigt af behandlingsregimet.

Tre hovedtyper af ICIs anvendes:

• PD-1-hæmmere: Nivolumab, pembrolizumab
• PD-L1-hæmmere: Atezolizumab, durvalumab
• CTLA-4-hæmmer: Ipilimumab

Immunterapi ved trippelnegativ brystkræft (TNBC)

TNBC mangler mål for hormonterapi, hvilket gør kemoterapi til primært valg, indtil immunterapi dukkede op. TNBC reagerer ofte på ICIs på grund af sin høje tumormutationsbyrde (TMB), som skaber flere mål for immunceller. Fordelene er størst, når behandlingen startes tidligt.

Tidlig TNBC

For stadium II-III TNBC er tilføjelse af pembrolizumab til neoadjuvant (før operation) kemoterapi nu standard. Nøglestudier:

• KEYNOTE-522 (1.174 patienter): Pembrolizumab + kemoterapi øgede patologiske komplet responsrater (pCR) fra 51 % til 65 %. Efter 5 år var hændelsesfri overlevelse (ingen recidiv/fremskriden) 81,3 % mod 72,3 % med kemoterapi alene – en 37 % risikoreduktion.
• IMpassion031 (333 patienter): Atezolizumab + kemoterapi forbedrede pCR fra 41 % til 58 %.
• I-SPY2 (114 patienter): Pembrolizumab + kemoterapi fordoblede pCR-rater (60 % mod 20 %).

Patienter, der opnåede pCR, havde de bedste langtidsudfald. Alvorlige immunrelaterede bivirkninger forekom hos 9–82 % af patienter på tværs af studier.

Efterbehandling og avanceret TNBC

For patienter med residual sygdom efter neoadjuvant terapi:

• Pembrolizumab viser fordel, især hos dem med moderat residual kræft (84 % 3-års overlevelse mod 30 % ved høj residual sygdom).
• Atezolizumab fejlede i IMpassion030-studiet: Ingen overlevelsesforbedring mod kemoterapi alene (12,8 % mod 11,4 % sygdomsfri overlevelse).

For metastatisk TNBC (847–943 patienter på tværs af studier):

• KEYNOTE-355: Pembrolizumab + kemoterapi forbedrede overlevelse hos PD-L1-positive patienter (CPS ≥10): Median overall overlevelse (OS) 23,0 mod 16,1 måneder; progressionsfri overlevelse (PFS) 9,7 mod 5,6 måneder.
• IMpassion130: Atezolizumab + kemoterapi forlængede PFS (7,2 mod 5,5 måneder) men ikke OS overordnet. PD-L1-positive undergrupper så OS-gevinster (25,4 mod 17,9 måneder).
• IMpassion131: Atezolizumab + paclitaxel viste ingen fordel (PFS 5,7 mod 5,6 måneder).

PD-L1-status er afgørende: Kun PD-L1-positive patienter drager konsekvent fordel. Alvorlige immunrelaterede bivirkninger forekom hos 5,3–7,5 % af patienter.

Immunterapi ved hormonreceptorpositiv brystkræft

HR+/HER2- brystkræft er mindre immunogen, men gavner højrisikopatienter (f.eks. høj Ki-67 proliferationsindeks). To store studier viser potentiale:

• KEYNOTE-756 (1.278 patienter): Pembrolizumab + neoadjuvant kemoterapi fordoblede pCR-rater (24,3 % mod 15,6 %). Patienter med lav østrogenreceptor (ER 1–9 %) så den største gevinst (59 % mod 30,2 %). Grad ≥3 bivirkninger: 52,5 % mod 46,4 %.
• CheckMate 7FL (521 patienter): Nivolumab + kemoterapi øgede pCR fra 13,8 % til 24,5 %. PD-L1-positive patienter (CPS ≥1) draget størst fordel (44,3 % mod 20,2 %). Alvorlige bivirkninger: 35 % mod 32 %.

Disse resultater tyder på, at immunterapi kunne blive en mulighed for aggressiv HR+ sygdom, selvom mere forskning er nødvendig.

Hvad dette betyder for patienter

Immunoterapikombinationer transformerer plejen for specifikke brystkræftundertyper:

• Tidlig TNBC: Pembrolizumab med kemoterapi før operation reducerer recidivrisiko med 37 % og er nu standard for stadium II-III.
• Metastatisk TNBC: Pembrolizumab + kemoterapi forlænger overlevelse for PD-L1-positive patienter med næsten 7 måneder.
• Højrisiko HR+ sygdom: Immunterapi kan fordoble pCR-rater, når tilføjet til kemoterapi.

Biomarkører som PD-L1 (testet via tumorbiopsier) er essentielle for at identificere sandsynlige respondenter. Patienter med "immune-hot" tumourer (høje TILs, TMB eller PD-L1) drager størst fordel.

Nuværende udfordringer og begrænsninger

På trods af fremskridt eksisterer vigtige begrænsninger:

• Biomarkørafhængighed: Kun PD-L1-positive TNBC-patienter responderer konsekvent. Pålidelige biomarkører for HR+ sygdom studeres stadig.
• Bivirkninger: Immunrelaterede bivirkninger (f.eks. thyroidefunktionsforstyrrelser, colitis) forekommer hos op til 82 % af patienter og kræver steroider eller behandlingspauser.
• Ubesvarede spørgsmål: Fordele ved PD-L1-negativ TNBC, optimale postoperative regimen og terapi for tidlige recidiver (<6 måneder efter behandling) forbliver uklare.
• Studieinkonsistenser: Atezolizumab lykkedes med nab-paclitaxel (IMpassion130) men fejlede med paclitaxel (IMpassion131), hvilket fremhæver protokolfølsomhed.

Patientanbefalinger

Baseret på nuværende evidens:

1. Drøft biomarkørtestning: Anmod om PD-L1 (CPS-score), TILs eller TMB-testning hvis diagnosticeret med TNBC eller højrisiko HR+ brystkræft.
2. For tidlig TNBC: Spørg om pembrolizumab + kemoterapi før operation, især for stadium II-III.
3. For metastatisk TNBC: Hvis PD-L1-positiv, er pembrolizumab + kemoterapi en førstevalgsmulighed.
4. Overvåg bivirkninger: Rapporter udslæt, diarré eller åndenød omgående – tidlig behandling forhindrer komplikationer.
5. Overvej kliniske studier: Nye ICI-kombinationer (f.eks. med antistof-lægemiddelkonjugater) undersøges for resistente tilfælde.

Kildeinformation

Original artikel titel: Immunterapi ved brystkræft
Forfattere: Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
Publikation: International Journal of Molecular Sciences (2024), Bind 25, Udgave 14
DOI: 10.3390/ijms25147517

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning. Konsulter altid dit sundhedsteam for personlige medicinske råd.