Canada har en af verdens højeste rater for inflammatorisk tarmsygdom (IBD) hos børn, med cirka 6.158 kendte tilfælde og 600–650 nye diagnoser årligt blandt personer under 16 år. Denne omfattende gennemgang belyser de seneste fremskridt inden for pædiatrisk IBD-behandling, herunder stigende incidens, genetiske opdagelser, kostinterventioner som eksklusiv enteral ernæring og nye biologiske lægemidler, der revolutionerer behandlingen af denne komplekse sygdom hos unge patienter.
Canada står over for en betydelig udfordring med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) hos børn, som omfatter Crohns sygdom og colitis ulcerosa. Nylige data viser, at landet har en af verdens højeste rater for IBD med debut i barndommen. I øjeblikket lever omkring 6.158 børn og unge under 18 år med IBD, og læger diagnosticerer årligt 600-650 nye tilfælde hos børn under 16 år.
Bekymrende nok forventes dette tal at stige til 8.079 berørte børn inden 2035. Disse nye pædiatriske tilfælde udgør cirka 10-20% af alle nydiagnosticerede IBD-patienter. Den mest markante stigning er set hos børn under 5 år, selvom IBD med debut i ungdomsårene forbliver mere almindelig.
Nylige sundhedsdata viste, at den nationale incidens af IBD samlet set var 29,9 per 100.000 personer (95% konfidensinterval: 28,3; 31,5) i 2023. Incidensen stiger i pædiatrien (gennemsnitlig årlig procentvis ændring: 1,27%; 95% KI: 0,82; 1,67) på trods af stabil incidens hos voksne (GÅP: 0,26%; 95% KI: -0,42; 0,82). Denne stigning i pædiatrisk incidens er et globalt fænomen, som forskere aktivt studerer.
Nuværende IBD-behandling i pædiatrien bevæger sig mod en præcisionsmedicinsk tilgang med unikke og standardiserede metoder inden for genetik, risikostratificering, identifikation af sygdomsfænotyper, ernærings- og avancerede terapier samt specialiserede multidisciplinære klinikker, der forstår de særlige udfordringer, pædiatriske patienter og deres familier står over for ved en IBD-diagnose.
Forskning har vist, at genetiske faktorer, mikrobiell dysbiose (ubalance i tarmbakterier) og unormale immunrespons forbundet med miljøfaktorer er de vigtigste drivkræfter bag IBD-udvikling. Disse faktorer varierer sandsynligvis afhængigt af barnets alder ved diagnosen.
Med fremskridt inden for næste generations DNA-sekventering kan læger nu genetisk diagnosticere børn med IBD eller IBD-lignende sygdom, kaldet 'monogen IBD'. Disse patienter er typisk sjældne, har alvorlig sygdom og reagerer ikke på konventionelle terapier. En nylig systematisk gennemgang af etablerede monogene IBD-tilfælde fandt, at den hyppigst rapporterede monogene defekt var interleukin (IL)-10-signaleringscolitis, efterfulgt af kronisk granulomatøs colitis (CGD) og X-bunden inhibitor af apoptose (XIAP)-mangel.
Bemærkelsesværdigt blev mere end 10% af monogene IBD-tilfælde identificeret i voksenaldersgrupper, hvilket viser, at disse genetiske former kan opstå senere i livet. Forskningen afslørede, at 76% af patienter med monogen IBD udviklede mindst ét ekstraintestinalt problem under deres sygdomsforløb, med behandlinger inklusive kirurgi (27,1%), hematopoietisk stamcelletransplantation (23,1%) og biologiske terapier (32,9%).
Disse data understreger den alsidige natur af monogen sygdom, og læger bør overveje genetisk testning hos alle patienter, der har en usædvanlig sygdomspræsentation, signifikant ekstraintestinal sygdom eller som ikke reagerer på standardterapier.
Kost er blevet knyttet til både udvikling og det tilbagevendende/remitterende forløb af IBD, med omfattende forskning i kostens rolle. Talrige ernæringsstudier viser skadelige effekter af vestlige kostvaner og beskyttende fordele ved en middelhavskost. Dyrestudier har knyttet ultraforarbejdede og industrialiserede fødevarer til udvikling af inflammation.
Hovedelementet i ernæringsterapi ved pædiatrisk IBD har været eksklusiv enteral ernæring (EEN) for Crohns sygdom – en behandling, hvor patienter kun modtager flydende ernæringsformel i flere uger. I Canada er raten for EEN-brug ifølge data fra Canadian Children IBD Network sammenlignelig med kortikosteroider til induktionsterapi.
EEN har vist effektivitet i flere studier til at inducere remission og mucosal heling samt til ernæringsmæssig genoptræning. Den har også vist fordele hos børn med strikturerende/perforerende sygdom eller med inflammatoriske masser. Patientudvælgelse forbliver afgørende for EEN-succes og fungerer bedst, når den støttes af en diætist på en IBD-center med EEN-erfaring.
Forskning viser, at patienter med overvejende distal ileal sygdom og mild til moderat sygdomsalvorlighed har større sandsynlighed for at respondere på EEN. Studier, der udforsker mikrobiom-signaturer og genetiske markører relateret til EEN-succes, er igang, hvilket kan hjælpe med at identificere, hvilke patienter der vil drage størst nytte af denne terapi.
Flere diæteterapier er blevet foreslået som IBD-'behandlingsdiæter', med en nylig litteraturgennemgang, der identificerede mere end 24 forskellige diæter brugt i IBD-behandling. Den mest robuste vurderede er Crohn's Disease Exclusion Diet (CDED), som kombinerer en restriktiv diæt med partial enteral ernæring (PEN) over flere faser med aftagende restriktion.
Diætrestriktioner var baseret på dyredata, hvor fødevareprodukter påvirkede inflammation, dysbiose eller intestinal permeabilitet. Denne kombination var sammenlignelig med EEN i at inducere remission ved uge 6 (75% i CDED plus PEN-gruppen vs 59% i EEN-gruppen), men har haft begrænset succes hos patienter med alvorlig sygdom eller dem, der har mistet respons på biologiske lægemidler.
På tværs af canadiske pædiatriske centre findes der stadig betydelig variation i standard diætanbefalinger og optagelse af diæteterapier, indtil mere robust data om terapeutiske diæter fremkommer, hvilket fortsat er en kilde til frustration for patienter og familier, der søger diætetiske tilgange til at håndtere IBD.
Antallet af godkendte lægemiddelterapier for IBD hos voksne patienter er steget hurtigt de seneste år. Manglen på tilgængelighed af disse lægemidler til børn har dog været et stigende problem for pædiatriske IBD-udøvere. Der er en betydelig forsinkelse, før pædiatriske randomiserede kontrollerede forsøg afsluttes og regulatorisk godkendelse gives, hvilket fører til langvarig off-label brug af nye terapier hos børn.
Traditionelle induktionsterapier som kortikosteroider og EEN fortsætter med at blive brugt, men brugen af immunmodulatorer som vedligeholdelsesmonoterapi, især ved Crohns sygdom, er faldet markant, da læger bevæger sig mod en fokus på 'tidlige effektive terapier' som del af en treat-to-target tilgang. Dette er især vigtigt, da de fleste pædiatriske patienter præsenterer med moderat til alvorlig og udbredt sygdom.
Ved colitis ulcerosa viste PROTECT-studiet, at en rimelig andel af steroideresponsive børn responderer på standard 5-ASA-terapier, men ved uge 52 var kun 40% af patienterne i stand til at opretholde 5-ASA-terapi uden at kræve behandlingseskalering.
Anti-tumour necrosis factor (TNF)-terapier forbliver de mest anvendte vedligeholdelsesterapier i pædiatrien på grund af deres langvarige tilgængelighed og effektivitet, med infliximab og adalimumab som de eneste licenserede biologika til børn. Dog er cirka en tredjedel af IBD-patienter non-respondere til anti-TNF-terapi, og yderligere 20-30% vil udvikle sekundært respons tab, med eller uden udvikling af anti-lægemiddel antistoffer.
Brugen af kropsoverfladeareal (BSA)-baseret dosering til små børn og proaktiv terapeutisk lægemiddelovervågning har vist visse fordele hos børn sammenlignet med voksne, muligvis relateret til forskelle i lægemiddelclearance og krops-sammensætning. De yngste og letteste børn kræver mest lægemiddel pr. kilogram for at opnå sammenlignelig lægemiddeleksponering som ældre børn og voksne.
I 2014 blev vedolizumab det første anti-integrin lægemiddel designet specifikt til mave-tarmsygdom hos voksne, der målretter α4β7. Det er blevet brugt off-label i pædiatrien, oprindeligt hos anti-TNF refraktære patienter, men senere hos behandlingsnaive patienter, især ved colitis ulcerosa.
Flere pædiatriske observationsstudier demonstrerer dens sikkerhed og effektivitet, den største being VEDOKIDS-studiet, som viste 42% steroidefri remissionsrater ved uge 14 ved colitis ulcerosa og 32% ved Crohns sygdom. Visse fordele blev set hos behandlingsnaive patienter. Sikkerhedsdata til dato er fremragende, hvilket gør dette lægemiddel til en attraktiv terapi for pædiatriske patienter.
Ustekinumab, en monoklonal antistof, der binder til p40 underenheden af IL-12 og IL-23, er godkendt til voksne og har været brugt off-label i Canada siden 2016 hos børn. Canadiske data viste 44% steroidefri remission ved uge 52 hos colitis ulcerosa-patienter, der havde fejlet anti-TNF-terapi. Ved Crohns sygdom viste canadiske data, at 38,6% af patienterne opnåede klinisk remission ved uge 52. Begge studier rapporterede gode sikkerhedsprofiler.
JAK-STAT-inhibitorer, som afbryder intracellulær STAT pathway fosforylering, var den første familie af målrettede små molekyler brugt i IBD. Publicerede serier demonstrerer effektivitet og tidlige sikkerhedsdata hos børn, med op til 41,2% af patienter, der opnår klinisk respons og steroidefri remission ved 52 uger. Et andet lille studie viste forbedringer i kolektomirater hos indlagte patienter, der var steroide og anti-TNF refraktære.
Nyere molekyler, der målretter p19 kun fundet på IL-23, inklusive risankizumab, mirikizumab og guselkumab, gennemgår kliniske forsøg hos voksne patienter med opmuntrende data. Pædiatriske kliniske forsøg er igang. Sphingosin-1-fosfat (S1P) receptor-modulatorer er en anden ny klasse af lægemidler, der gennemgår kliniske forsøg i IBD, med ozanimod, der i øjeblikket studeres i pædiatrisk Crohns sygdom.
Med flere nye lægemidler og pathways tilgængelige vil pædiatriske IBD-specialister have flere behandlingsmuligheder til patienter. Data vedrørende behandlingssekvensering og positionering vil blive stadig vigtigere. Forskning dukker også op om 'multimodal' terapi, der kombinerer dual biologika eller biologika og små molekyler til refraktære pædiatriske patienter, hvilket udvider behandlingsmulighederne for dem med svært kontrollerbar sygdom.
Behandlingsmålene ved pædiatrisk IBD er oprindeligt sammenlignelige med voksnes: at opnå langvarig, steroidefri klinisk remission og mucosal heling for at forebygge langvarige sygdomsrelaterede komplikationer. Dog har børn unikke yderligere mål, der kræver særlig opmærksomhed fra sundheds-teamet.
Disse yderligere prioriteringer inkluderer optimering af fysisk, pubertal og psykologisk vækst, opretholdelse af ernæring og livskvalitet gennem skole og ungdomsår samt omhyggelig overvejelse af potentielle behandlingstoksisiteter på grund af de udvidede perioder, børn vil være på medicin. Dette er især vigtigt, da vores patientpopulation ved sygdomsdebut fortsat bliver yngre og behandlinger mere komplicerede.
I betragtning af disse komplekse behov anerkendes det i stigende grad, at børn med IBD bør behandles på specialiserede, tværfaglige centre med adgang til læger, specialsygeplejersker, diætister og sundhedsprofessionelle med ekspertise inden for IBD. Denne teamtilgang sikrer, at børn og familier kan få adgang til højkvalitetsbehandling for deres IBD gennem hele barndommen og ungdomsårene.
Original artikeltitel: Opdateringer i behandlingen af pædiatrisk inflammatorisk tarmsygdom
Forfatter: Nicholas Carman, MBBS, FRACP
Forfattertilhørsforhold: SickKids Inflammatorisk Tarmsygdomscenter, Afdeling for Gastroenterologi, Hepatologi og Ernæring, The Hospital for Sick Children (SickKids), Toronto, Ontario; University of Toronto
Publikation: Bind 2, nummer 1, forår 2024
Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning og bevarer alle væsentlige resultater, statistikker og kliniske oplysninger fra den oprindelige videnskabelige publikation.
