Avancerede lægemiddelbehandlinger for NASH og fedtleversygdom

Spring til afsnit

• Obeticholsyre FXR-agonist
• Resmetirom skjoldbruskkirtelhormon-agonist
• Semaglutid GLP-1-agonist
• Genanvendte lægemidler til NASH
• Sikkerheds- og tolerabilitetshensyn
• Fremtiden for NASH-behandling
• Fuld transskription

Obeticholsyre FXR-agonist

Obeticholsyre er en førende kandidat til behandling af NASH, som aktiverer Farnesoid X-kerneceptoren. Dr. Scott Friedman, MD, forklarer, at dette småmolekyle var det mest avancerede i fase 3-forsøg. Lægemidlet viste en signifikant effekt ved at fordoble sandsynligheden for fibroseregression fra 11% til 23% hos behandlede patienter.

På trods af effektiviteten bemærker Dr. Friedman, at FDA rejste sikkerhedsbekymringer, der forsinkede godkendelsen. Producenten, Intercept Pharmaceuticals, arbejder på at imødegå disse bekymringer. Hvis de lykkes, kunne Obeticholsyre blive det første FDA-godkendte lægemiddel specifikt til NASH.

Resmetirom skjoldbruskkirtelhormon-agonist

Resmetirom er en anden lovende fase 3-kandidat til NASH-behandling. Dr. Friedman beskriver det som en agonist for skjoldbruskkirtelhormon-beta-receptoren. I modsætning til andre NASH-lægemidler synes Resmetirom at være særdeles vel tolereret og sikker i kliniske forsøg.

Dr. Friedman fremhæver lægemidlets dobbelte fordel for NASH-patienter. Resmetirom behandler ikke kun leversygdommen, men forbedrer også kardiovaskulære risikofaktorer ved at sænke lipider. Dette er særligt vigtigt, da hjerte-kar-sygdom er den hyppigste dødsårsag hos NASH-patienter, før de udvikler levercirrose.

Semaglutid GLP-1-agonist

Semaglutid, en glucagon-lignende peptid-1-agonist, har vakt stor opmærksomhed inden for NASH-behandling. Dr. Friedman forklarer, at dette diabeteslægemiddel også viser potentiale mod fedtleversygdom. Novo Nordisks lægemiddel gennemgår i øjeblikket fase 3-forsøg for NASH.

Ifølge Dr. Friedman kan Semaglutid tilbyde lignende dobbelte fordele som Resmetirom. Lægemidlet kunne samtidig behandle diabetes og forbedre leverfedtindholdet. Data fra storskala forsøg forventes at afklare effektiviteten af denne tilgang.

Genanvendte lægemidler til NASH

Flere eksisterende lægemidler undersøges til genbrug i NASH-behandling. Dr. Friedman nævner flere lægemiddelklasser under undersøgelse, herunder statiner, metformin, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, ACE-hæmmere og endda visse kræftlægemidler som erlotinib.

Dr. Friedman giver vigtig kontekst for disse lægemidler. Mens statiner anbefales til NASH-patienter med forhøjede lipider, behandler de ikke leversygdommen direkte. De fleste genanvendte lægemidler har vist begrænset effekt i fase 2-forsøg til trods for acceptable sikkerhedsprofiler.

Sikkerheds- og tolerabilitetshensyn

Sikkerhed og tolerabilitet er afgørende for NASH-lægemiddeludvikling. Dr. Friedman understreger, at NASH-patienter typisk ikke har leverrelaterede symptomer. Behandlinger skal derfor være særdeles vel tolererede til livslang brug, svarende til medicin mod forhøjet blodtryk.

Dr. Friedman diskuterer praktiske udfordringer ved NASH-behandlinger. Lægemidler, der kræver daglige injektioner, udgør betydelige barrierer for langvarig patientefterlevelse. Den ideelle NASH-behandling bør være let at administrere med minimale bivirkninger for at sikre vedhæftethed over årtier.

Fremtiden for NASH-behandling

Fremtidig NASH-behandling vil sandsynligvis målrette flere mekanismer i sygdomsforløbet. Dr. Friedman bemærker, at snesevis af lægemiddelkandidater er i forskellige udviklingsstadier. Disse lægemidler målretter alt fra tarmhelbred til leverinflammation og fibrose.

Dr. Anton Titov, MD, og Dr. Friedman diskuterer behovet for en bred tilgang til NASH-behandling. Succesfuld behandling vil formentlig involvere kombinationsterapi, der adresserer både leversygdom og tilhørende metaboliske tilstande. Løbende kliniske forsøg vil afgøre, hvilke kandidater der bedst balancerer effektivitet, sikkerhed og praktisk anvendelighed til langtidsbrug.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Hvem er de førende kandidater til behandling af NASH og ikke-alkoholisk fedtleversygdom? Hvordan virker de? Kan du give et overblik, især da der er mange kliniske forsøg i gang?

Dr. Scott Friedman, MD: Der er bogstaveligt talt sandsynligvis nu for NASH. Som du ved, testes lægemidler sekventielt som fastlagt af FDA. Fase 1 tester sikkerhed, fase 2 effekt i små grupper, fase 3 effekt og sikkerhed i store populationer på hundredvis eller tusindvis af patienter.

En måde at prioritere NASH-lægemidler på er at se på de mest fremskredne i testfasen. Den førende kandidat har været Obeticholsyre. Det er et småmolekyle, der aktiverer Farnesoid X-kerneceptoren.

Virksomheden Intercept gennemførte et fase 3-forsøg for et par år siden, som viste visse fordele. Det fordoblede sandsynligheden for fibroseregression fra ca. 11% til 23%. Hos de behandlede burde det have været nok til godkendelse.

Men FDA rejste sikkerhedsbekymringer. Virksomheden arbejder nu på at imødegå disse og overbevise FDA om, at lægemidlet er både effektivt og sikkert. Hvis de lykkes, kan de blive de første med et godkendt NASH-lægemiddel.

En anden fase 3-kandidat, der ser meget vel tolereret og sikker ud, er resmetirom. Dette småmolekyle aktiverer skjoldbruskkirtelhormon-beta-receptoren. Det er en agonist for denne receptor og er i fase 3-studier.

Resmetirom ser meget sikkert ud. I modsætning til FXR-agonister forbedrer det også kardiovaskulære risikofaktorer, især ved at sænke lipider.

Det er værd at huske, at den hyppigste dødsårsag hos NASH-patienter, inden cirrose opstår, er hjerte-kar-sygdom. Jeg nævnte dette som del af den systemiske metaboliske sygdom.

Lægemidler som resmetirom, der både forbedrer leveren og reducerer kardiovaskulær risiko, har en dobbelt fordel. De behandler to aspekter samtidigt. Resmetirom er stadig under evaluering, og vi forventer at lære mere om dets effektivitet i store populationer inden udgangen af 2022.

For nylig har der været stor begejstring for GLP-1-agonister til diabetes. Det mest kendte er semaglutid fra Novo Nordisk. Nogle forsøg tyder på, at det ikke kun er effektivt mod diabetes, men også kan reducere leverfedt.

Semaglutid gennemgår fase 3-forsøg. Ligesom Resmetirom kan det muligvis behandle både diabetes og leversygdom. Data afventes.

Ud over disse er der snesevis af andre NASH-lægemidler, de fleste i fase 2, nogle få i fase 3. De er for talrige til at nævne. Disse kandidater målretter alle aspekter af NASH-patogenesen, fra tarm til lever, inklusive inflammation og arvævsdannelse.

Der er også strategier for at genanvende lægemidler uden patent til NASH eller fedtleversygdom for at reducere risikoen for leverkræft.

Jeg vil nævne nogle genanvendte lægemidler studeret til NASH: statiner, metformin, NSAID'er som celecoxib, aspirin, rapamycin, sirolimus, ACE-hæmmere som perindopril og ramipril, og erlotinib. Nogle af disse bruges allerede i onkologi.

Der er også forbindelser som curcumin, vitamin D og kaffe. Konceptet med genbrug er solidt, og der er visse beviser for, at nogle af disse stoffer kan have fordele.

Dog skal det siges, at de fleste af de nævnte lægemidler er blevet testet i NASH uden at være særligt effektive. Metformin, ACE-hæmmere, statiner og stort set hele listen er prøvet, typisk i små fase 2-forsøg, uden tegn på, at de vil løse NASH-problemet.

NASH-patienter bør sandsynligvis alligevel være på statiner, da de fleste har forhøjede lipider. Disse lægemidler er sikre og lige så sikre hos NASH-patienter som hos andre. Mange NASH-patienter vil ende med at tage en statin.

Men vi bør ikke tro, at statiner helbreder eller forbedrer NASH. Yderligere behandlinger ud over kardiovaskulær risikoreduktion kan være nødvendige.

Erlotinib er en effektiv receptorblokker til kemoterapi, men det er ikke særligt vel tolereret. Det er acceptabelt for kræftpatienter med høj risiko, men for NASH, hvor patienterne ofte er asymptomatiske, er det en udfordring.

Det minder om behandling af forhøjet blodtryk. Hypertension behandles for at forebygge slagtilfælde og hjerteanfald, selvom patienterne ikke har symptomer. Det tog lang tid at udvikle vel tolererede blodtryksmediciner.

På samme måde er NASH en kronisk sygdom, og behandlinger vil formentlig være livslange, ligesom statiner eller blodtryksmedicin. NASH-lægemidlet skal derfor være vel tolereret og let at administrere.

For eksempel kræver nogle lægemidler i forsøg daglige injektioner. Det er fint til at teste effekt, men at overtale patienter til daglige injektioner i årevis er en stor udfordring, især når det ikke er livsnødvendigt som insulin.