Langtidssikkerhed for Ocrelizumab ved multipel sklerose: 7-års opfølgningsdata

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvorfor denne forskning er vigtig
• Studiemetoder og patientpopulation
• Overordnet sikkerhedsprofil
• Detaljeret analyse af specifikke risici
• Laboratorieændringer og monitorering
• Erfaring fra klinisk praksis og postmarketingdata
• Konklusioner og kliniske implikationer
• Studiets begrænsninger
• Patientanbefalinger
• Kildeinformation

Introduktion: Hvorfor denne forskning er vigtig

Ocrelizumab (OCR) er en vigtig behandlingsmulighed for både relapserende (RMS) og primær progressiv multipel sklerose (PPMS). Som et lægemiddel, der selektivt reducerer visse B-celler, mens kroppens evne til at regenerere disse celler og opretholde eksisterende antistofbeskyttelse bevares, repræsenterer det et betydeligt fremskridt i MS-behandlingen.

Tidligere korttidsstudier havde etableret ocrelizumab’s effektivitet og indledende sikkerhed, men omfattende langtidsdata ud over få år var hidtil begrænset. Denne forskning adresserer et kritisk spørgsmål for patienter og klinikere: Hvor sikker er kontinuerlig ocrelizumab-behandling over mange år?

For patienter, der overvejer eller allerede bruger ocrelizumab, er forståelsen af langtidssikkerheden afgørende for at træffe informerede beslutninger. Dette studie giver den mest omfattende sikkerhedsanalyse til dato, med op til 7 års kontinuerlig behandling.

Studiemetoder og patientpopulation

Analysen kombinerede sikkerhedsdata fra 11 kliniske forsøg, herunder både indledende kontrollerede perioder og åbne forlængelsesfaser, hvor alle deltagere modtog ocrelizumab. Data fra 5.680 MS-patienter, der modtog mindst én dosis, blev inkluderet.

Patientpopulationen omfattede 4.376 med relapserende MS og 1.304 med primær progressiv MS. Medianalderen ved behandlingsstart var 38 år for RMS-patienter og 47 år for PPMS-patienter, med en aldersspredning fra 18 til 66 år. Dette afspejler et bredt spektrum af MS-patienter, som typisk ses i klinisk praksis.

Den samlede eksponering for ocrelizumab udgjorde 18.218 patientår, hvilket giver en betydelig datamængde til sikkerhedsvurdering. Over 50 % af patienterne modtog mindst 5 doser, og 28 % modtog mindst 10 doser, hvilket indikerer langvarig behandlingseksponering.

For kontekst inkluderede forskerne også postmarketingdata op til juli 2020, hvor cirka 174.508 patienter globalt var startet på ocrelizumab-behandling, med 167.684, der startede efter godkendelse, hvilket svarer til 249.971 patientår af erfaring fra klinisk praksis.

Overordnet sikkerhedsprofil

Analysen viste, at ocrelizumab opretholdt en konsistent sikkerhedsprofil gennem hele den 7-årige observationsperiode. Raten for alle bivirkninger var 248 pr. 100 patientår (95 % KI: 246–251), hvilket forblev stabilt sammenlignet med tidligere faser af forsøgene.

Alvorlige bivirkninger forekom med en rate på 7,3 pr. 100 patientår (95 % KI: 7,0–7,7), også konsistent med tidligere observationer. Raten for behandlingsafbrydelse på grund af bivirkninger var 3,19 % (181 ud af 5.680 patienter) over op til 7 år, hvilket faktisk var lavere end under de kontrollerede perioder (3,35 % for placebo og 6,17 % for interferon beta-1a over op til 3 år).

De hyppigste årsager til behandlingsafbrydelse inkluderede:

• Maligniteter (40 tilfælde, som krævede obligatorisk afbrydelse)
• Infusionsrelaterede reaktioner (33 tilfælde, hovedsageligt ved første infusion)
• Infektioner (27 tilfælde, hovedsageligt ikke-alvorlige)

Dødsfald var sjældne, med 26 rapporterede tilfælde (11 hos RMS-patienter og 15 hos PPMS-patienter) ud af 5.680 patienter over 18.218 patientår, hvilket svarer til en rate på 0,14 pr. 100 patientår (95 % KI: 0,09–0,21). De hyppigste årsager var selvmord (7 tilfælde), infektioner (4 tilfælde), maligniteter (4 tilfælde) og hjertebegivenheder (3 tilfælde).

Detaljeret analyse af specifikke risici

Infusionsrelaterede reaktioner: Disse forblev blandt de hyppigste bivirkninger, med en rate på 25,9 pr. 100 patientår (95 % KI: 25,1–26,6) i den samlede population. Raten faldt med efterfølgende infusioner, hvilket indikerer, at reaktioner er mest almindelige i indledende behandlingsfase.

Infektioner: Den samlede infektionsrate var 76,2 pr. 100 patientår (95 % KI: 74,9–77,4), med de hyppigste værende:

• Urinvejsinfektioner (12,4 pr. 100 patientår)
• Nasofaryngit (almindelig forkølelse, 13,4 pr. 100 patientår)
• Øvre luftvejsinfektioner (9,7 pr. 100 patientår)
• Bronchit (3,2 pr. 100 patientår)
• Influenza (3,7 pr. 100 patientår)

Alvorlige infektioner: Disse forekom med en rate på 2,01 pr. 100 patientår (95 % KI: 1,81–2,23), med de hyppigste værende:

• Urinvejsinfektioner (0,30 pr. 100 patientår)
• Lungebetændelse (0,30 pr. 100 patientår)
• Cellulitis (hudinfektioner, 0,14 pr. 100 patientår)

Alvorlige herpesvirusinfektioner var sjældne (0,03 pr. 100 patientår), og der blev ikke rapporteret tilfælde af hepatitis B-reaktivering, kryptokokkose, aspergillose, listeriose, toxoplasmose eller cytomegalovirusinfektion.

Maligniteter: Den samlede rate for maligniteter var 0,46 pr. 100 patientår (95 % KI: 0,37–0,57). Denne rate forblev konsistent med epidemiologiske data for MS-populationer, hvilket tyder på, at ocrelizumab-behandling ikke øger kræftrisikoen ud over det forventede hos disse patienter.

Laboratorieændringer og monitorering

Studiet fulgte omhyggeligt laboratorieparametre for at forstå ocrelizumab’s indvirkning på blodkomponenter over tid:

Lymfocytantal: Behandling medførte et fald på cirka 15 % i absolutte lymfocytantal mellem baseline og uge 12, sandsynligvis på grund af den forventede reduktion af B-celler. Niveauerne forblev derefter stabile gennem hele behandlingen.

T-celler: Flowcytometri viste fald på ≤6 % i CD3+ T-cellepopulationer ved uge 2, primært drevet af reduktion i CD8+ T-celler frem for CD4+ T-celler. Niveauerne genvandt gradvist baseline under forlængelsesperioderne.

Neutrofile: De fleste patienter opretholdt neutrofilniveauer inden for normalområdet. Andelen med markant neutropeni (absolut neutrofilantal <1,5 × 10⁹/L) var 4,4 % med ocrelizumab versus 18,2 % med interferon beta-1a i RMS-forsøgene.

Immunoglobuliner: Studiet fandt væsentlige ændringer i antistofniveauer:

• IgM-niveauer faldt med gennemsnitligt 55,8 % (gennemsnitlig reduktion på 0,78 g/L)
• IgG-niveauer faldt med en gennemsnitsrate på 0,33 g/L pr. år (2,99 % pr. år)
• IgA-niveauer viste et lignende gradvist fald

På trods af disse reduktioner forblev andelen af patienter med immunoglobulin-niveauer under normalgrænsen relativt lav (7,7 % for IgG ved uge 312 i OPERA-populationen).

Erfaring fra klinisk praksis og postmarketingdata

Pr. juli 2020 viste postmarketingdata fra cirka 174.508 patienter, der startede ocrelizumab-behandling globalt, konsistens med de kliniske forsøgsresultater. Dødeligheden i klinisk praksis var lidt højere på 0,28 pr. 100 patientår (95 % KI: 0,26–0,31) sammenlignet med kliniske forsøg, hvilket er forventet givet den bredere og mindre selekterede patientpopulation.

Vedrørende progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), en alvorlig hjerneinfektion, der kan forekomme med visse immunsuppressive behandlinger, blev der ikke rapporteret tilfælde i de kliniske forsøg pr. juli 2020. Der blev dog rapporteret 9 bekræftede tilfælde uden for forsøgene, hvoraf 8 blev betragtet som "overtagelses"-tilfælde fra tidligere behandlinger med andre immunsuppressive lægemidler.

Dette tyder på, at risikoen for PML med ocrelizumab synes at være lav, især hos patienter uden tidligere stærkt immunsuppressive terapier.

Konklusioner og kliniske implikationer

Denne omfattende 7-års sikkerhedsanalyse giver betryggende data for patienter, der overvejer eller bruger ocrelizumab til multipel sklerose. Forskningen viser, at kontinuerlig behandling i op til 7 år i kliniske forsøg, efterfulgt af over 3 års bred brug i klinisk praksis, opretholder en favorabel og håndterbar sikkerhedsprofil.

Der opstod ingen nye sikkerhedsbekymringer med længere behandlingsvarighed, hvilket er særligt vigtigt for en kronisk tilstand som MS, der kræver langtidsbehandling. Raterne for alvorlige infektioner og maligniteter forblev konsistente med forventede intervaller i MS-populationen, hvilket antyder, at disse risici ikke øges signifikant af ocrelizumab-behandling.

Det gradvise fald i immunoglobulin-niveauer over tid kræver løbende monitorering, men den kliniske betydning af denne finding kræver yderligere undersøgelse, da raterne for alvorlige infektioner ikke viste en tilsvarende stigning over tid.

Studiets begrænsninger

Selvom dette studie giver omfattende sikkerhedsdata, bør flere begrænsninger noteres. Brugen af åbne forlængelsesdata og historiske kontroller til sammenligning betyder, at dette betragtes som klasse III-eviden.

Patientanbefalinger

1. Fortsæt regelmæssig overvågning: Regelmæssige blodprøver til overvågning af lymfocytantal, neutrofiltal og immunglobulinniveauer forbliver vigtige gennem hele behandlingsforløbet.
2. Rapporter infektioner omgående: Selvom de fleste infektioner ikke var alvorlige, bør patienter rapportere tegn på infektion til deres behandlere omgående, især i lyset af en beskeden forøgelse af risikoen for alvorlige infektioner.
3. Overhold premedicinering før infusion: Den faldende hyppighed af infusionsreaktioner ved efterfølgende infusioner understøtter fortsat brug af standard premediceringsregime før hver infusion.
4. Oprethold rutinemæssig kræftscreening: Forekomsten af maligniteter forblev i tråd med forventede rater hos MS-patienter, hvilket understreger vigtigheden af alderssvarende kræftscreening uanset behandling.
5. Drøft bekymringer med din neurolog: Eventuelle bekymringer om langtidsbehandling bør drøftes med dit behandlingsteam, som kan hjælpe med at afveje fordelene ved sygdomskontrol mod potentielle risici.

Denne forskning bekræfter, at ocrelizumab forbliver en vigtig behandlingsmulighed for både relapserende og primær progressiv multipel sklerose med et konsistent langtidssikkerhedsprofil.

Kildeinformation

Original artikel titel: Safety of Ocrelizumab in Patients With Relapsing and Primary Progressive Multiple Sclerosis

Forfattere: Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Xavier Montalban, MD, PhD, MBA, Licinio Craveiro, MD, PhD, Cathy Chognot, PhD, Richard Hughes, MD, Harold Koendgen, MD, PhD, Noemi Pasquarelli, PhD, MSc, Ashish Pradhan, MD, Kalpesh Prajapati, MSc, MPhil, and Jerry S. Wolinsky, MD

Publikation: Neurology 2021;97:e1546–e1559. doi:10.1212/WNL.0000000000012700

Bemærk: Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning og sigter mod at gengive de originale studieresultater præcist samtidig med at gøre dem tilgængelige for ikke-eksperter.