Langtidsikkerhed for Ofatumumab ved Relapserende Multipel Sclerose: Resultater fra 3,5 års opfølgning

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Forståelse af Ofatumumab-behandling
• Undersøgelsesmetoder og patientpopulation
• Patientdemografi og behandlingseksponering
• Vigtige sikkerhedsresultater
• Detaljeret infektionsanalyse
• Ændringer i immunoglobulin-niveauer
• Hvad disse resultater betyder for patienter
• Undersøgelsens begrænsninger
• Patientanbefalinger
• Kildeinformation

Introduktion: Forståelse af Ofatumumab-behandling

Ofatumumab er det første fuldt humane anti-CD20 monoklonale antistof, der er godkendt til behandling af relapserende multipel sclerose (RMS). I modsætning til andre lægemidler afledt af animalske kilder, er ofatumumab udviklet udelukkende fra humane gensekvenser, hvilket typisk reducerer risikoen for immunreaktioner. Lægemidlet virker ved at målrette CD20-receptorer på B-celler, som spiller en central rolle i inflammation og nerveskader ved multipel sclerose.

Behandlingen gives som subkutane injektioner med en indledende dosis i uge 0, 1 og 2, efterfulgt af månedlige 20 mg vedligeholdelsesdoseringer. Tidligere studier har vist effektivitet mod RMS, men langtidsikkerhed kræver udvidede opfølgningsdata. Denne analyse præsenterer omfattende sikkerhedsdata fra patienter behandlet med ofatumumab i op til 3,5 år, hvilket giver værdifuld viden for patienter, der overvejer langtidsbehandling.

Undersøgelsesmetoder og patientpopulation

Analysen kombinerede data fra flere kliniske forsøg for at vurdere langtidsikkerhed. Patienter, der gennemførte fase 3 ASCLEPIOS I/II-studierne, fase 2 APLIOS-studiet eller fase 2 APOLITOS-studiet, kunne indgå i ALITHIOS-forlængelsesstudiet. ALITHIOS er et igangværende fase 3b, åbent studie, der startede i november 2018 og forventes at fortsætte til 2029.

Sikkerhedsanalysen inkluderede 1.969 patienter opdelt i to grupper: 1.292 patienter, der fortsatte ofatumumab-behandling fra tidligere studier (kontinuerlig gruppe), og 677 patienter, der skiftede fra teriflunomid til ofatumumab (nyt skiftet gruppe). Forskere indsamlede omfattende sikkerhedsdata, herunder bivirkninger, laboratorieprøver og specifik overvågning for infektioner, kræft og immunoglobulin-niveauer.

Analysen strakte sig fra hver patients første ofatumumab-dosis til 100 dage efter sidste dosis, med data indsamlet indtil 29. januar 2021. Denne grundige tilgang sikrede registrering af både akutte og forsinkede sikkerhedshændelser, hvilket giver et komplet billede af lægemidlets sikkerhedsprofil.

Patientdemografi og behandlingseksponering

Patientpopulationen afspejlede typisk multipel sclerose-demografi. De 1.969 patienter havde en gennemsnitsalder på 38,7 år, hvoraf 68,3% var kvinder. De fleste patienter (94,9%) havde relapserende-remitterende MS, mens 5,1% havde sekundær progressiv MS. Den gennemsnitlige tid siden diagnose var 6,4 år, og patienterne havde moderate handicapniveauer med en gennemsnitlig Expanded Disability Status Scale (EDSS)-score på 2,9.

Behandlingseksponering varierede mellem grupperne. Den kontinuerlige ofatumumab-gruppe havde en median behandlingsvarighed på 35,5 måneder (cirka 3 år), med i alt 3.253 patientår af eksponering. Den nyt skiftet gruppe havde en median varighed på 18,3 måneder (cirka 1,5 år), med i alt 986 patientår. Vigtigt er, at 92,1% af patienterne stadig modtog ofatumumab ved dataanalysen, hvilket indikerer god behandlingsvedholdenhed.

Vigtige sikkerhedsresultater

Den overordnede sikkerhedsprofil forblev konsistent med tidligere kortere studier. Blandt alle 1.969 patienter oplevede 1.650 (83,8%) mindst én bivirkning. De fleste hændelser var milde til moderate. Kun 9,0% af patienterne oplevede grad 3 eller 4 (alvorlige) bivirkninger, og kun 9,7% oplevede alvorlige bivirkninger.

De eksponeringsjusterede incidensrater (EJIR) pr. 100 patientår var:

• 148,7 for enhver bivirkning
• 4,8 for alvorlige bivirkninger
• 5,8 for bivirkninger, der førte til behandlingsafbrydelse

Injektionsrelaterede reaktioner var almindelige, men generelt håndterbare. Systemiske reaktioner (inden for 24 timer efter injektion) påvirkede 24,8% af patienterne, mens injektionsstedsreaktioner påvirkede 11,5%. Disse reaktioner var hyppigst efter den første injektion og aftog med efterfølgende doser. Kun seks patienter afbrød behandlingen på grund af injektionsrelaterede reaktioner.

To dødsfald forekom under studiet, begge i den kontinuerlige behandlingsgruppe. En patient døde af COVID-19-lungebetændelse, og en anden døde ved selvmord. Ingen af dødsfaldene blev vurderet som relateret til ofatumumab-behandling.

Detaljeret infektionsanalyse

Infektioner blev omhyggeligt overvåget gennem hele studiet. Samlet oplevede 1.070 patienter (54,3%) infektioner, med en eksponeringsjusteret incidensrate på 44,1 pr. 100 patientår. De mest almindelige infektioner var:

• Nasofaryngitis (forkølelse): 16,8% af patienterne
• Øvre luftvejsinfektioner: 10,3% af patienterne
• Urinvejsinfektioner: 9,8% af patienterne
• COVID-19: 5,8% af patienterne

Alvorlige infektioner forekom hos 58 patienter (2,9%), med en eksponeringsjusteret incidensrate på 1,4 pr. 100 patientår. De hyppigste alvorlige infektioner var blindtarmsbetændelse (0,6%), lungebetændelse (0,5%) og COVID-19-lungebetændelse (0,4%). Vigtigt er, at der ikke blev identificeret opportunistiske infektioner, hepatitis B-reaktivering eller tilfælde af progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), som er alvorlige bekymringer ved nogle immunsuppressive terapier.

Infektionsraterne forblev stabile over tid og steg ikke med længere behandlingsvarighed, hvilket er betryggende for patienter, der overvejer langtidsbehandling.

Ændringer i immunoglobulin-niveauer

Immunoglobulin-niveauer blev nøje overvåget, fordi ofatumumab påvirker B-celler, som producerer disse vigtige immunkomponenter. Studiet fandt, at gennemsnitlige IgG-niveauer forblev stabile gennem hele behandlingsperioden. Gennemsnitlige IgM-niveauer faldt dog over tid, men forblev over den nedre grænse for normalt hos de fleste patienter.

Specifikt oplevede 10,9% af patienterne nedsatte IgM-niveauer, og dette var den mest almindelige årsag til behandlingsafbrydelse (53 patienter, svarende til 46,1% af alle afbrydelser). Studioprotokollen krævede behandlingsafbrydelse, hvis immunoglobulin-niveauer faldt signifikant, hvilket bidrog til disse afbrydelser.

Afgørende var, at nedsatte immunoglobulin-niveauer ikke var forbundet med øget risiko for alvorlige infektioner. Dette er en vigtig opdagelse, fordi det antyder, at de observerede ændringer muligvis ikke har klinisk betydning for infektionsrisiko hos de fleste patienter.

Hvad disse resultater betyder for patienter

Dette udvidede opfølgningsstudie giver betryggende data for patienter, der overvejer langtidsbehandling med ofatumumab. Sikkerhedsprofilen forbliver konsistent over tid, uden nye sikkerhedsbekymringer ved op til 3,5 års kontinuerlig behandling. De lave rater for alvorlige infektioner og fravær af opportunistiske infektioner eller PML er særligt opmuntrende.

For patienter, der skifter fra teriflunomid til ofatumumab, var sikkerhedsprofilen lignende den for patienter, der fortsatte langtidsbehandling, selvom den nyt skiftet gruppe havde lidt lavere rater for bivirkninger overordnet (77,1% versus 87,3% i den kontinuerlige gruppe). Dette antyder, at skift til ofatumumab generelt er vel tolereret.

De stabile IgG-niveauer og håndterbare IgM-fald, uden associeret øget infektionsrisiko, antyder, at de biologiske effekter af B-celledepletion med ofatumumab ikke fører til klinisk signifikant immunsvækkelse for de fleste patienter. Dette understøtter lægemidlets favorable fordel-risikoprofil for langtidsbehandling af RMS.

Undersøgelsens begrænsninger

Selvom dette studie giver værdifulde langtidssikkerhedsdata, bør flere begrænsninger overvejes. Studiet var åbent, hvilket betyder, at både patienter og læger vidste, at de modtog ofatumumab, hvilket potentielt kunne påvirke rapportering af bivirkninger. Dette design afspejler dog reel klinisk praksis mere præcist end dobbeltblindede studier.

Opfølgningsvarigheden, selvom betydelig med op til 3,5 år, kan stadig være utilstrækkelig til at opdage meget sjældne eller sene bivirkninger. Den igangværende natur af ALITHIOS-studiet vil give endnu længere data, eftersom studiet fortsætter gennem 2029.

Patientpopulationen bestod af kliniske forsøgspersoner, der opfyldte specifikke inklusionskriterier, hvilket muligvis ikke fuldt ud repræsenterer alle multipel sclerose-patienter i klinisk praksis. Den store prøvestørrelse (1.969 patienter) og diverse geografiske repræsentation styrker dog generaliserbarheden af resultaterne.

Patientanbefalinger

Baseret på disse omfattende sikkerhedsresultater kan patienter, der overvejer ofatumumab-behandling, være betryggede om dens langtidssikkerhedsprofil. Flere praktiske anbefalinger fremgår af denne forskning:

1. Forvent håndterbare injektionsreaktioner: De fleste injektionsrelaterede reaktioner forekommer efter den første dosis og aftager med efterfølgende injektioner. Premedicinering kan hjælpe med at reducere disse reaktioner.
2. Overvåg for infektioner: Selvom alvorlige infektioner var ualmindelige, bør patienter forblive årvågne om infektionsforebyggelse og rapportere tegn på infektion prompte til deres sundhedsudbydere.
3. Regelmæssig overvågning er vigtig: Studioprotokollen inkluderede regelmæssig laboratorieovervågning, især for immunoglobulin-niveauer. Patienter bør opretholde anbefalet laboratorieopfølgning som anvist af deres læger.
4. Langtidsbehandling synes bæredygtig: Den høje fortsættelsesrate (92,1% af patienter forbliver i behandling) antyder, at de fleste patienter tolererer langtidsbehandling med ofatumumab godt.
5. Drøft skifteovervejelser: For patienter, der overvejer skift fra andre terapier, viser data, at overgang til ofatumumab generelt er vel tolereret med en lignende sikkerhedsprofil som langtidsbrugere.

Kildeinformation

Originalartikeltitel: Safety experience with continued exposure to ofatumumab in patients with relapsing forms of multiple sclerosis for up to 3.5 years

Forfattere: Stephen L Hauser, Anne H Cross, Kevin Winthrop, Heinz Wiendl, Jacqueline Nicholas, Sven G Meuth, Paul S Giacomini, Francesco Saccà, Linda Mancione, Ronald Zielman, Morten Bagger, Ayan Das Gupta, Dieter A Häring, Valentine Jehl, Bernd C Kieseier, Ratnakar Pingili, Dee Stoneman, Wendy Su, Roman Willi, Ludwig Kappos

Publikation: Multiple Sclerosis Journal 2022, Vol. 28(10) 1576–1590

Bemærk: Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning og sigter mod at repræsentere de originale studieresultater nøjagtigt, mens de gøres tilgængelige for patienter og pårørende.