Avanceret Mesoteliombehandling: Kemoterapi- og Immunoterapimuligheder

Spring til afsnit

• Historisk kemoterapistandard
• Immunoterapigennembrud
• Behandling efter subtype
• Kombinationsbehandlingsforsøg
• Vigtige immunoterapimedikamenter
• Behandlingsmuligheder ved recidiv
• Fuld transskription

Historisk kemoterapistandard

I mange år var pemetrexed kombineret med cisplatin eller carboplatin den eneste godkendte systemiske behandling af mesoteliom. Dr. Dean Fennell, MD, bemærker, at dette kemoterapiregime gav en progressionsfri overlevelsesfordel på cirka seks måneder. Den oprindelige prøve rapporterede en responsrate på 40%. Behandlingen gav god symptonkontrol og en målbar forbedring i overlevelse sammenlignet med enkeltmedikamentsbehandling.

Immunoterapigennembrud

Behandlingslandskabet for mesoteliom ændrede sig markant i 2020. CheckMate 743-studiet var afgørende. Det sammenlignede kombinationsimmunoterapien ipilimumab og nivolumab med standard kemoterapi. Dr. Dean Fennell, MD, forklarer, at forsøget viste en overlegen samlet overlevelsesfordel med en hazard ratio på cirka 0,74. Dette signifikante resultat førte til hurtig FDA-, europæisk og britisk MHRA-godkendelse af denne immunoterapikombination som førstevalgsbehandling.

Behandling efter subtype

Valget af den bedste førstevalgsbehandling for mesoteliom afhænger i høj grad af den histologiske subtype. Dr. Dean Fennell, MD, oplyser, at for patienter med ikke-epitelioid mesoteliom er beslutningen klar. Hazard ratio for samlet overlevelse med immunoterapi var under 0,5, hvilket repræsenterer en betydelig overlevelsesfordel frem for kemoterapi. For den epitelioide subtype var den samlede overlevelsesfordel mellem immunoterapi og kemoterapi sammenlignelig, på omkring seks måneder. Dette skaber et afgørende beslutningspunkt for onkologer og patienter.

Kombinationsbehandlingsforsøg

Forskere arbejder aktivt på at forbedre resultaterne for epitelioid mesoteliom. Strategien involverer kombination af immunoterapi med kemoterapi. Dr. Dean Fennell, MD, peger på succesen med denne tilgang ved lungekræft. Adskillige fase tre-forsøg er nu igang for mesoteliom, herunder DREAM3R-forsøget, der tester durvalumab med kemoterapi, og BEAT-meso-forsøget, der undersøger bevacizumab og atezolizumab tilføjet kemoterapi. Resultaterne af disse studier vil afgøre, om kombinationsbehandling bliver en ny standard.

Vigtige immunoterapimedikamenter

Den godkendte immunoterapiregime for mesoteliom består af to medikamenter. Nivolumab målretter PD-1-immuncheckpointet, mens ipilimumab målretter CTLA-4-checkpointet. Dr. Dean Fennell, MD, understreger, at ipilimumab ikke viste aktivitet som enkeltmedikament i DETERMINE-studiet. Dog skaber kombinationen med nivolumab en kraftig synergistisk effekt, som også ses ved andre kræfttyper som melanom og nyrekræft. Disse to lægemidler er nu de vigtigste godkendte immunoterapimedikamenter til mesoteliom.

Behandlingsmuligheder ved recidiv

Der findes behandlingsmuligheder for patienter, hvis mesoteliom progresserer efter initial platinbaseret kemoterapi. Dr. Dean Fennell, MD, var direkte involveret i CONFIRM-forsøget, et placebokontrolleret, dobbeltblindt studie. Det leverede det eneste bevis for, at et medikament forbedrer overlevelsen i recidivsituationen. Studiet bekræftede, at enkeltmedikamentsbehandling med nivolumab kan forbedre overlevelsen med cirka 30%. Dette medikament er tilgængeligt for visse patienter inden for systemer som Storbritanniens National Health Service.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Hvad er den klassiske tilgang til den systemiske medicinske kemoterapeutiske behandling af mesoteliom?

Dr. Anton Titov, MD: Hvor passer målrettet terapi og immunoterapi ind i de nuværende behandlingsmuligheder for patienter med mesoteliom?

Dr. Dean Fennell, MD: Indtil sidste år, omkring august, havde vi egentlig kun én godkendt systemisk behandlingsmulighed for patienter med mesoteliom. Det var pemetrexed med cisplatin eller carboplatin.

Kombinationen af pemetrexed med cisplatin eller carboplatin giver cirka seks måneders progressionsfri overlevelsesfordel for patienter med mesoteliom. Det er ikke fremragende, når man ser på det samlede billede. Responsrater i det oprindelige forsøg angives til 40% af patienterne.

Vi ser generelt god symptonkontrol med kemoterapi. Der er en forbedring i overlevelse fra dette oprindelige forsøg, der sammenlignede pemetrexed og cisplatin med pemetrexed alene.

Vi måtte vente til Checkmate 743-forsøget. Der har været en række enarmsstudier og kombinationsstudier, inklusive ipilimumab og nivolumab ved recidiv af mesoteliom, som viste lovende resultater.

Vi fremhæver MAPS2-kliniske studie, der viste fordelen af ipilimumab og nivolumab ved recidiv af mesoteliom. Denne behandling blev randomiseret mod kemoterapi og demonstrerede overlegenhed samlet set med en hazard ratio på omkring 0,74 for samlet overlevelse.

Dette førte sidste år til FDA-godkendelse, hurtigt efterfulgt af europæisk godkendelse og britisk godkendelse også af MHRA-organet. Når man ser nærmere på dataene, er refleksbeslutningen om at tilbyde immunoterapi en, som lægen måske skal overveje.

Det er fordi vi ikke er i tvivl. Jeg forestiller mig, at enhver læge derude ville være enig i, at vi ser på ikke-epitelioid mesoteliom med en hazard ratio på mindre end 0,5 for samlet overlevelse. Dette skyldes delvist den dårligere præstation, den mindre favorable præstation i denne gruppe af patienter med mesoteliom med kemoterapi.

Men immunoterapi er absolut uden spørgsmål, hvad disse patienter bør modtage. Så det er ikke et problem.

Det vigtigste spørgsmål i øjeblikket, som optager folk, er dette.

Dr. Anton Titov, MD: Hvad gør man for patienter med epitelioid malignt mesoteliom?

Dr. Dean Fennell, MD: Jeg nævnte seks måneders fordel. Det er, hvad vi ser med kemoterapi. Det er, hvad vi ser med kombinationsimmunoterapi.

Faktisk ser vi på samlet overlevelse i epitelioid mesoteliom-undergruppen. Vi ser ikke en signifikant overlegenhed eller forskel mellem kombinationsimmunoterapi og kemoterapi.

Så hvad vi virkelig har her, er en mulighed. Jeg ser dette som en reel forbedring af resultaterne i epitelioid mesoteliom-gruppen. Denne tilgang bruges af mange forskere over hele verden.

Det er at kombinere immunoterapi med kemoterapi. Vi har set det som den nye standardbehandling ved lungekræft, for eksempel. Det inkluderer både småcellet lungekræft og ikke-småcellet lungekræft.

Vi forstærker kemoterapiens effekter med immunoterapi eller omvendt. Så resultaterne fra fase tre-forsøg som 227, BEAT-meso kliniske forsøg. Det seneste kliniske forsøg i mesoteliom er DREAM3R.

Disse kliniske forsøg vil fortælle os for epitelioid mesoteliom, om en overlegenhed kan opnås med tilføjelsen af et enkelt medikament (Durvalumab). I BEAT-meso kliniske forsøg tilføjes Bevacizumab og Atezolizumab til kemoterapi.

Hvis vi ser på lungekræft, var det en absolut sensationel aktivitet, vi så. Og selvfølgelig håber vi på det med mesoteliom. Men kun tiden vil vise.

Dr. Anton Titov, MD: Hvilke slags immunoterapeutiske medikamenter bruges i øjeblikket til mesoteliom?

Dr. Anton Titov, MD: Hvad er de vigtigste medikamenter, og hvordan vælges mellem dem?

Dr. Dean Fennell, MD: Det er et let spørgsmål, fordi FDA-godkendelsen blev givet for nivolumab. Det målretter PD-1-immunecheckpointet, en inhibitorisk checkpoint, og fjerner i bund og grund det skjold, som tumoreren har for at beskytte sig mod immunovervågning fra immunsystemet.

Og derefter CTLA-4, som er målet for Ipilimumab. Ipilimumab viste ikke aktivitet i et randomiseret fase 2-studie kaldet DETERMINE som enkeltmedikament.

Ved recidiv af mesoteliom kan ipilimumab kombineres med nivolumab. Som vi har set ved melanom og nyrekræft, synes synergien mellem disse to medikamenter at være meget vigtig.

Det er de to medikamenter, der nu er godkendt. De er i virkeligheden de vigtigste immunoterapimedikamenter til brug ved mesoteliom.

Jeg vil tilføje, fordi jeg var direkte involveret i dette kliniske studie. Vi har vist det eneste bevis for, at et medikament forbedrer overlevelsen ved recidiv af mesoteliom efter platinbaseret terapi er nivolumab.

Nivolumab i placebokontrolleret dobbeltblindt studie bekræftede vi, vi publicerede igen sidste år, at nivolumab er et medikament, der kan forbedre overlevelsen med omkring 30 procent. Så i Storbritannien, for eksempel, er der visse patienter, der er i stand til at modtage dette i National Health Service.

Men som vi har set med lungekræft, er forventningen, at immunoterapier altid vil bevæge sig fra recidivsituationen effektivt til førstevalgsbehandling. Det er netop, hvad vi har set med ipilimumab og nivolumab.