Forstå intraklonal heterogenitet i multipelt myelom for bedre behandling

Spring til afsnit

• Hvad er intraklonal heterogenitet?
• Betydning for behandlingsresistens og sygdomsaggression
• Opdagelse af heterogenitet med transkriptomik
• DNA-sekventering til kortlægning af kræftens udvikling
• Prognostiske og terapeutiske anvendelser
• Fuld transskription

Hvad er intraklonal heterogenitet?

Intraklonal heterogenitet er en grundlæggende egenskab ved multipelt myelom og de fleste kræftformer. Dr. Nikhil Munshi, MD, beskriver det som den proces, hvor kræftceller ændrer sig, efterhånden som de deler sig. En enkelt oprindelig celle deler sig til to, derefter fire og derefter flere. Hver ny generation af celler kan udvikle nye ernæringsmæssige, genetiske og genomiske forandringer. Dette resulterer i en tumorpopulation, der ikke er ensartet, men en heterogen blanding af beslægtede, men distinkte celler. Denne diversitet er ikke blot teoretisk – den er drivkraften bag mange af udfordringerne ved behandling af fremskreden kræft som myelom.

Betydning for behandlingsresistens og sygdomsaggression

Intraklonal heterogenitet har alvorlige kliniske konsekvenser. Dr. Nikhil Munshi, MD, peger på to primære negative effekter. Den første er udvikling af lægemiddelresistens. Gennem en selektionsproces udvikler tumorceller træk, der gør dem i stand til at overleve terapi. Den anden effekt er accelereret vækst. Disse udviklede celler bliver ofte hurtigere delende og mere aggressive. Ved solide tumorer kan denne heterogenitet også øge cellernes tendens til at metastasere. Selvom myelom primært er en knoglemarvssygdom, kan dette evolutionære pres i sjældne tilfælde føre til extramedullær spredning. Dr. Nikhil Munshi, MD, understreger, at denne heterogenitet er et centralt problem i onkologien.

Opdagelse af heterogenitet med transkriptomik

Avancerede teknologier er afgørende for at opdage og analysere intraklonal heterogenitet. En kraftfuld metode er transkriptomanalyse eller genexpressionsprofilering. Dr. Nikhil Munshi, MD, forklarer dens anvendelighed: Fordi tumorceller er forskellige, har hver enkelt små variationer i, hvilke gener de udtrykker. Genexpressionsprofilering måler disse forskelle på tværs af en population af celler. Analyse af 100 myelomceller fra en knoglemarvsprøve afslører både fællestræk og kritiske mindre forskelle. Disse transkriptomdata giver et øjebliksbillede af tumorens funktionelle tilstand og er et nøgleværktøj til at forstå den biologi, der driver en patients specifikke sygdom.

DNA-sekventering til kortlægning af kræftens udvikling

At se på DNA-niveauet giver et endnu dybere indblik i kræftens evolution. Dr. Nikhil Munshi, MD, fremhæver betydningen af genomisk sekventering. Hver celle i en heterogen population kan have et let forskelligt mutationsspektrum. Analyse af disse mutationer gør onkologer i stand til at rekonstruere kræftens "stamtavle." Denne fylogenetiske analyse identificerer den oprindelige stamcelle og kortlægger de datter- og datterdatterceller, der er udviklet fra den. Dette detaljerede genomiske billede er afgørende for at identificere de vigtigste cellepopulationer, der skal målrettes for, at en terapi skal være effektiv og varig.

Prognostiske og terapeutiske anvendelser

Analysen af heterogenitet har direkte kliniske anvendelser for patienter med multipelt myelom. Dr. Nikhil Munshi, MD, beskriver, hvordan disse oplysninger anvendes. For det første hjælper det med prognostisering: Identifikation af specifikke genmutationer eller expressionsmønstre kan forudsige, om en patients myelom vil være mere aggressivt. Denne viden gør det muligt for læger at tilpasse behandlingsintensiteten. For det andet vejleder det terapivalg: Forståelse af, hvilke gener der er overudtrykt, muliggør valg af lægemidler, der specifikt målretter disse signalveje. Dr. Anton Titov, MD, diskuterer disse koncepter med eksperter for at belyse, hvordan moderne profilering flytter behandlingen fra en one-size-fits-all-tilgang til en præcisionsmedicinsk model designet til at overvinde resistens.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Multipelt myelom har en særlig egenskab kaldet intraklonal heterogenitet, som relaterer sig til genexpressionsprofilen. Hvad er intraklonal heterogenitet ved multipelt myelom? Og hvordan hjælper genexpressionsprofilering med at vælge den bedste terapi og bestemme prognostiske faktorer?

Dr. Nikhil Munshi, MD: Lad mig først definere intraklonal heterogenitet. Vi mener, det er kernen i næsten al kræft. Det betyder simpelthen, at efterhånden som kræftceller – her myelomceller – vokser, ændrer de sig. De erhverver nye mutationsforandringer, nye genetiske og genomiske forandringer.

Så fra én celle, når den bliver til 2, 4, 8 og flere, har disse nyere celler erhvervet noget mere end den oprindelige celle. Noget af det sker automatisk uden signifikant indvirkning, men meget sker på grund af cellevalg for at gøre tumorcellerne mere aggressive.

De bliver lægemiddelresistente. De deler sig hurtigere. Når vi ser på tumorcellerne – når vi tager knoglemarv og kigger på 100 myelomceller – er der mange fællestræk, men også mange mindre forskelle, der er opstået over tid.

Det er en heterogen population, ikke én enkelt celle, der efterligner alle andre, eller klonal heterogenitet. Som sagt er det vigtigt, fordi denne intraklonale heterogenitet giver kræftcellen evnen til at blive resistent over for behandling – det er nummer et. Og nummer to, de vokser hurtigere.

Ved solide tumorer øger det også cellernes tendens til at metastasere. Ved myelom, som primært er i knoglemarven, er vi mindre bekymrede. De kan sjældent blive extramedullære, men ved solide tumorer kan de sprede sig. Så denne intraklonale heterogenitet er en ulempe og et af vores store problemer.

Hvordan opdager vi intraklonal heterogenitet? En simpel måde er gennem transkriptomanalyse – at se på genexpressionsprofilen. Fordi når tumorceller er forskellige, har hver en lille forskel i, hvilke gener de udtrykker eller ikke. Det er én måde, som vi bruger til forskellige formål – jeg vender tilbage til det.

Den anden måde, som vi fokuserer mere på nu, er at se på DNA-niveauet, fordi hver celle kan have et let forskelligt mutationsspektrum. Det kan fortælle os, hvilken celle var den oprindelige, hvilke der er datterceller og datterdatterceller osv.

Vi kan se på hele den heterogene population og udvikle en slags stamtavle for kræften hos en person, der viser os, hvilke hovedceller vi skal målrette, og hvad der derefter udvikler sig. Så både transkriptom- og genomsekventering spiller en vigtig rolle.

Hvordan hjælper det? Denne type analyse gør det muligt at identificere, hvad tumorcellerne har erhvervet, der gør dem til dårligere eller mere aggressive celler. Ved at se på tumorcellers genmutationer kan jeg forudsige, om en persons myelom vil være mere aggressivt, og vi kan tilpasse behandlingen derefter.

Tilsvarende, når vi ser på genexpressionsprofilen – afhængigt af hvilke gener der udtrykkes eller overudtrykkes – kan vi vurdere: Dette er et dårligt tegn, et tegn på hurtigere progression; dette er en langsommere voksende tumor. Så det fortæller os noget om sygdommens aggressivitet og prognose.

Og ved at vide, hvilke gener der er ændret, kan vi vælge lægemidler, der specifikt målretter disse gener for at dræbe eller kontrollere myelomceller bedre. Sådan udnytter vi denne teknologi til terapeutiske formål.