Natalizumab-behandling af relapserende multipel sclerose: En omfattende patientvejledning

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Forstå studiet
• Studiemetoder: Sådan blev forskningen gennemført
• Vigtige resultater: Detaljerede fund
• Sikkerhedsoplysninger: Bivirkninger og risici
• Konklusioner og kliniske implikationer
• Studiets begrænsninger
• Kildeinformation

Introduktion: Forstå studiet

Relapserende multipel sclerose er kendetegnet ved tilbagevendende betændelsesskader i hjernen og rygmarven, hvilket fører til beskadigelse af nervens beskyttende hinde (demyelisering) og nervetab. Dette banebrydende studie undersøgte en ny behandlingsmetode ved at målrette mod immuncellers migration ind i nervesystemet.

Studiet fokuserede på natalizumab (Tysabri®), som tilhører en ny klasse af lægemidler kaldet selektive adhesionsmolekylehæmmere. Lægemidlet virker ved at blokere α4-integrin, et protein på overfladen af lymfocytter, hvilket forhindrer disse celler i at passere blod-hjerne-barrieren og forårsage betændelse i centralnervesystemet.

Før dette studie var tilgængelige MS-behandlinger som interferon beta og glatirameracetat kun moderat effektive og reducerede typisk de årlige anfaldshastigheder med omkring en tredjedel. Denne toårige fase 3-undersøgelse havde til formål at bekræfte effektiviteten og sikkerheden af langtidsbehandling med natalizumab hos patienter med relapserende multipel sclerose.

Studiemetoder: Sådan blev forskningen gennemført

Studiet inkluderede 942 patienter fra 99 kliniske centre i Europa, Nordamerika, Australien og New Zealand fra den 6. november 2001. Deltagerne var mellem 18 og 50 år med en diagnose af relapserende multipel sclerose, en EDSS-score på 0-5,0, og havde haft mindst ét dokumenteret anfald inden for de foregående 12 måneder.

Patienterne blev randomiseret i et 2:1-forhold til at modtage enten natalizumab (627 patienter) eller placebo (315 patienter). Natalizumab-gruppen modtog 300 mg intravenøst hver fjerde uge i op til 116 uger. Studiet anvendte et avanceret design, hvor vurderende neurologer var adskilt fra behandlende læger for at sikre objektivitet i funktionsvurderingerne.

De primære endpoints var:

• Hastigheden for kliniske anfald efter et år
• Hastigheden for vedvarende funktionsnedsættelse (målt ved EDSS) efter to år

Sekundære mål inkluderede MR-scanning for at påvise nye eller forstørrede hjernelæsioner efter både et og to år. Studiet var dimensioneret til at påvise signifikante forskelle med 90% statistisk styrke, idet der var taget højde for en estimeret frafaldsrate på 15-20% over den toårige periode.

Vigtige resultater: Detaljerede fund

Resultaterne viste betydelige fordele for patienter, der modtog natalizumab, sammenlignet med placebo. Efter to års behandling reducerede natalizumab risikoen for vedvarende funktionsnedsættelse med 42% (hazard ratio 0,58; 95% konfidensinterval 0,43 til 0,77; P<0,001). Den kumulative sandsynlighed for funktionsnedsættelse var 17% i natalizumab-gruppen versus 29% i placebo-gruppen.

Efter et år reducerede natalizumab anfaldshastigheden med 68% (P<0,001). Den årlige anfaldshastighed var 0,26 i natalizumab-gruppen sammenlignet med 0,81 i placebo-gruppen. Denne fordel vedvarede efter to år, hvor natalizumab reducerede anfaldsrisikoen med 59% over hele studieperioden.

MR-resultaterne var særligt imponerende. Natalizumab medførte en 83% reduktion i akkumuleringen af nye eller forstørrede læsioner på T2-vægtede MR-scannere over to år. Gennemsnitligt antal læsioner var 1,9 med natalizumab versus 11,0 med placebo (P<0,001). Endnu mere slående var, at gadolinium-forstærket MR viste 92% færre læsioner i natalizumab-gruppen efter både et og to år (P<0,001).

Yderligere signifikante fund inkluderede:

• 57% af natalizumab-patienterne havde ingen nye eller forstørrede læsioner over to år versus kun 15% af placebo-patienterne
• 77% af natalizumab-patienterne var anfaldsfri efter et år versus 56% af placebo-patienterne
• 67% af natalizumab-patienterne var anfaldsfri efter to år versus 41% af placebo-patienterne
• 97% af natalizumab-patienterne havde ingen gadolinium-forstærkede læsioner efter to år versus 72% af placebo-patienterne

Sikkerhedsoplysninger: Bivirkninger og risici

Over den toårige studieperiode rapporterede 95% af natalizumab-patienterne og 96% af placebo-patienterne mindst én bivirkning. Bivirkninger, der var signifikant hyppigere i natalizumab-gruppen, inkluderede træthed (27% vs. 21% med placebo, P=0,048) og allergiske reaktioner (9% vs. 4%, P=0,012).

Overfølsomhedsreaktioner af enhver art forekom hos 25 patienter, der modtog natalizumab (4%), med alvorlige overfølsomhedsreaktioner hos 8 patienter (1%). Alvorlighedsgraden af bivirkninger var sammenlignelig mellem grupperne, hvor de fleste hændelser blev vurderet som moderate.

Alvorlige bivirkninger var faktisk mindre hyppige i natalizumab-gruppen (19%) sammenlignet med placebo-gruppen (24%, P=0,06), primært på grund af færre MS-anfald, der krævede behandling. Den mest almindelige alvorlige bivirkning var MS-anfald selv (6% med natalizumab vs. 13% med placebo, P<0,001).

To dødsfald indtraf under studiet, begge i natalizumab-gruppen. En patient døde af malign melanom og en anden af alkoholforgiftning. Undersøgerne fastslog, at ingen af dødsfaldene var relateret til studielægemidlet.

Et vigtigt fund var, at patienter, der stoppede natalizumab, ikke oplevede rebound-sygdomsaktivitet, selvom deres MS-symptomer vendte tilbage til før-behandlingsniveau.

Konklusioner og kliniske implikationer

Dette studie viste, at natalizumab signifikant reducerer både funktionsnedsættelse og anfaldshastigheder hos patienter med relapserende multipel sclerose. Den 42% reduktion i funktionsnedsættelse og 68% reduktion i anfaldshastighed efter et år repræsenterer nogle af de mest betydelige behandlingseffekter, der er observeret i MS-kliniske forsøg.

Den dramatiske reduktion i MR-læsionsaktivitet (83-92% reduktion) giver objektivt bevis for, at natalizumab effektivt undertrykker den inflammatoriske proces ved multipel sclerose. Dette bekræfter, at målretning mod immuncellers migration over blod-hjerne-barrieren er en valid terapeutisk tilgang til MS.

For patienter antyder disse resultater, at natalizumab kan tilbyde overlegen sygdomskontrol sammenlignet med tidligere tilgængelige behandlinger. Lægemidlet viste signifikante fordele på både kliniske mål (anfald og funktionsnedsættelse) og radiografiske mål (MR-læsioner), hvilket indikerer omfattende sygdomsmodificerende effekter.

Studiets begrænsninger

Selvom dette studie viste imponerende resultater, bør flere begrænsninger overvejes. Forsøgets varighed på to år kan ikke fange langsigtede fordele eller risici ved forlænget behandling. Studiet ekskluderede patienter med progressive former for MS (primær progressiv, sekundær progressiv eller progressiv relapserende), så resultaterne gælder kun for dem med relapserende sygdomsformer.

Patienter med mere fremskreden funktionsnedsættelse (EDSS >5,0) blev ekskluderet, hvilket begrænser vores forståelse af, hvordan natalizumab virker i senere stadier af MS. Studiet ekskluderede også patienter, der for nylig havde brugt andre MS-medicin, hvilket betyder, at vi ikke ved, hvordan natalizumab sammenligner direkte med andre terapier eller fungerer i kombination med dem.

2:1-randomiseringsforholdet betød, at flere patienter modtog aktivt lægemiddel end placebo, hvilket potentielt kunne påvirke resultaterne, selvom statistiske metoder tog højde for dette design. Endelig kræver det langsigtede sikkerhedsprofil ud over to år yderligere undersøgelse.

Kildeinformation

Originalartikel titel: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis

Forfattere: Chris H. Polman, Paul W. O'Connor, Eva Havrdova, Michael Hutchinson, Ludwig Kappos, David H. Miller, J. Theodore Phillips, Fred D. Lublin, Gavin Giovannoni, Andrzej Wajgt, Martin Toal, Frances Lynn, Michael A. Panzara, Alfred W. Sandrock, and the AFFIRM Investigators

Publicering: New England Journal of Medicine, 2. marts 2006, Bind 354, Nummer 9, Sider 899-910

ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT00027300

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning oprindeligt publiceret i New England Journal of Medicine. Den bevarer alle signifikante fund, datapunkter og konklusioner fra den originale videnskabelige publikation, mens informationen gøres tilgængelig for patienter og pårørende.