Navigering af østrogenreceptorpositiv brystkræft: Nye fremskridt i langtidsbehandling

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Forstå din type brystkræft
• Udfordringen ved sene recidiver: Hvorfor kræft kan vende tilbage år efter
• Forlænget endokrin terapi: Afvejning af fordele og bivirkninger
• Yderligere behandlinger for at reducere recidivrisiko
• Identificering af patienter med risiko for sene recidiver
• Brug af CDK4/6-hæmmere i avanceret brystkræft
• CDK4/6-hæmmere i tidligstadiet brystkræft
• Nye SERD-behandlinger: Fremskridt i målrettet behandling af østrogenreceptorer
• Hvad dette betyder for patienter: Praktiske implikationer
• Forståelse af begrænsningerne i nuværende forskning
• Fremtidige retninger i brystkræftbehandling
• Kildeinformation

Introduktion: Forstå din type brystkræft

Østrogenreceptorpositiv (ER-positiv) brystkræft er den hyppigste form for brystkræft og udgør omkring to tredjedele af alle diagnosticerede tilfælde. Også kendt som luminal brystkræft, kendetegnes denne type ved, at kræftcellerne har receptorer for østrogen, hvilket betyder, at østrogen kan stimulere deres vækst.

Selvom der findes effektive behandlinger, der reducerer risikoen for tidligt recidiv markant, er den største udfordring stadig sene recidiver – hvor kræften vender tilbage mange år efter den oprindelige diagnose og behandling. Denne gennemgang undersøger de seneste fremskridt i forståelsen og behandlingen af denne vedvarende risiko, herunder nye lægemidler og strategier, der ændrer måden, læger tilgår langtidspleje for ER-positive brystkræftpatienter på.

Udfordringen ved sene recidiver: Hvorfor kræft kan vende tilbage år efter

Det mest bekymrende aspekt ved østrogenreceptorpositiv brystkræft er dens mønster for sene recidiver. Mere end halvdelen af alle recidiver opstår efter 5 år fra den indledende diagnose, hvilket skaber en livslang afvejning mellem den relativt lave tidlige recidivrisiko og den vedvarende langsigtede risiko.

I øjeblikket klassificeres ethvert recidiv efter 5 år som "sent", selvom de fleste kliniske forsøg kun følger resultater i 10 år, med begrænsede data tilgængelige ud over 20-30 år efter diagnosen. Interessant nok forudsiger de samme faktorer, der indikerer tidligt recidiv – tumorstørrelse og lymfeknodestatus – også risikoen for sene recidiver år efter behandlingen.

Forskere mener, at brystkræftceller kan gennemgå en proces kaldet epitel-mesenchymal transition, som giver dem mulighed for at forlade den oprindelige tumor og komme ind i blodbanen allerede før diagnosen. Nogle af disse celler kan derefter gennemgå den omvendte proces (mesenchymal-epitel transition) og sætte sig i knoglemarven, især i den endostale niche, hvor de kan forblive inaktive i årevis.

Den delicate balance af faktorer i knoglemarvmiljøet bestemmer sandsynligvis, om disse inaktive celler til sidst dør eller genaktiveres og forårsager recidiv. Mysteriet, der fortsat er uafklaret, er, hvordan disse celler "husker" deres oprindelse fra en stor eller lymfeknodepositiv tumor, da disse klassiske risikofaktorer fortsat forudsiger risikoen for sene recidiver år efter.

Forlænget endokrin terapi: Afvejning af fordele og bivirkninger

Da risikoen for recidiv fortsætter ud over 5 år, har forskere undersøgt muligheden for at forlænge endokrin terapi. Tanken er, at hvis risikoen fortsætter, bør behandlingen også det. Denne tilgang har dog betydelige begrænsninger på grund af kumulative bivirkninger, der kan opveje fordelene, og tab af effektivitet over tid.

Orale lægemidler kaldet selektive østrogenreceptormodulatorer (SERM'er), såsom tamoxifen, og aromatasehæmmere (AI'er) udgør rygraden i adjuvante endokrin terapi. Flere studier har undersøgt forlængelse af behandlingen ud over standard 5 år:

• ATLAS- og aTTom-forsøg: 10 års tamoxifen reducerede recidivrisikoen, men påvirkede ikke entydigt den samlede dødelighed, samtidig med at risikoen for endometriekræft og lungeemboli steg
• Postmenopausale kvinder: Tilføjelse af AI'er efter 5 års tamoxifen viste signifikante forbedringer i tre store kliniske forsøg
• Forlængelsesforsøg: Når AI'er allerede anvendes i de første 5 år, bliver resultaterne mere kontroversielle

Baseret på nuværende evidens synes omkring 7 års adjuvant endokrin behandling at give det optimale fordel-til-skade-forhold for de fleste patienter med luminal tidlig brystkræft. De kumulative bivirkninger, herunder knoglesundhedsproblemer, der er almindelige ved endokrin terapi, skal omhyggeligt afvejes mod den potentielle reduktion af recidivrisiko.

Yderligere behandlinger for at reducere recidivrisiko

En anden tilgang til at reducere langsigtet recidivrisiko involverer tilføjelse af yderligere lægemidler til standard endokrin terapi. Knogle-målrettede terapier har vist særligt potentiale her:

Adjuvante bisfosfonater har vist evne til at reducere recidiver og brystkræftdødelighed, men kun hos postmenopausale kvinder. Disse lægemidler forbedrer ikke kun knoglesundheden (som ofte påvirkes af endokrin terapi), men synes også at ændre knoglemiljøet på måder, der ufordeler reaktivering af inaktive kræftceller.

For nylig viste forskning, at selv relativt kortvarig adjuvant behandling med denosumab (et anti-RANK ligand-antistof) reducerer brystkræftrecidiver mange år efter behandlingsophør. Dette tyder på, at korte interventioner under aktiv behandling kan have langvarige beskyttende effekter mod sene recidiver.

CDK4/6-hæmmere repræsenterer en anden klasse af lægemidler, der kan tilføjes standard endokrin terapi. Disse lægemidler har været praksisændrende ved metastatisk brystkræft og betragtes nu som standardbehandling i kombination med endokrin terapi til første- eller andenlinjesbehandling af avanceret hormonreceptorpositiv brystkræft.

Andre målrettede terapier, der hæmmer mTOR-, PI3CA- og AKT-signalveje, har vist effektivitet i visse patientundersøgelser med metastatisk brystkræft. Deres anvendelse i adjuvante settinger forbliver dog usikker på grund af betydelige bivirkningsprofiler.

Identificering af patienter med risiko for sene recidiver

Den største udfordring i håndteringen af sene brystkræftrecidiver er at identificere, hvilke patienter der faktisk er i risiko. Ingen af de yderligere interventioner er uden bivirkninger, og det er usandsynligt, at alle recidivfrie patienter efter 10 år vil gennemgå yderligere behandling for, hvad der muligvis kun er en 1% årlig recidivrisiko på det tidspunkt.

Multigentest er blevet udviklet til at vurdere recidivrisiko, primært for at hjælpe med at beslutte, om patienter har brug for kemoterapi. Flere af disse test er blevet anvendt i settingen for sene recidiver, selvom dette for de fleste udgør en ekstrapolering fra data fokuseret på de første 5 år efter diagnosen.

I øjeblikket har kun Breast Cancer Index vist nytte i at forudsige fordel ved forlængede behandlingsvarigheder. For nylig har teknologien udviklet sig til at påvise cirkulerende tumor-DNA i blod, hvilket kan hjælpe med at identificere patienter, der er klinisk helbredte, men biologisk set lige ved at udvikle sygdomsrecidiv.

Mange spørgsmål forbliver dog ubesvarede vedrørende testfrekvens, overkommelighed og ikke mindst, hvilke interventioner der skal tilbydes patienter identificeret som højrisiko. De etiske og kommunikationsmæssige aspekter er betydelige – når vi fortæller en patient, at de har forhøjet recidivrisiko, bør vi have meningsfulde interventioner at tilbyde, ideelt set gennem kliniske forsøg.

Brug af CDK4/6-hæmmere i avanceret brystkræft

For patienter med avanceret brystkræft er tilføjelse af CDK4/6-hæmning til første-linjes endokrin terapi blevet standardbehandling for langt de fleste med ER-positiv, HER2-negativ sygdom. Alle tre tilgængelige CDK4/6-hæmmere (abemaciclib, palbociclib og ribociclib) viser lignende effekter på progressionsfri overlevelse og anbefales af behandlingsretningslinjer.

Valget mellem disse lægemidler afhænger ofte af lægens præference og bivirkningsprofiler:

• Abemaciclib: Højere forekomst af diarré, træthed og tromboemboli
• Ribociclib og palbociclib: Højere forekomst af knoglemarvhæmning og neutropeni
• Ribociclib: Højere forekomst af kvalme og leverskader, sjældent QTc-forlængelse

Klinisk rådgivning foreslår generelt at overveje skift mellem CDK4/6-hæmmere, hvis patienter udvikler bivirkninger karakteristiske for et bestemt lægemiddel. Alle tre bærer en lille (1%-2%) risiko for pneumonitis, hvilket kræver lægens årvågenhed over for respiratoriske symptomer.

Biomarkørtestning for at identificere patienter, der muligvis ikke drager fordel af CDK4/6-hæmmere, forbliver begrænset. Kun kræftformer med specifikke genetiske alterationer – RB1-tabs mutationer/delektioner (cirka 2% af behandlingsnaiv brystkræft) eller basal-lignende genexpressionsprofil (cirka 2%) – viser klar resistens, men identifikation af disse pålideligt i klinisk praksis viser sig udfordrende.

CDK4/6-hæmmere i tidligstadiet brystkræft

To års adjuvant abemaciclib, i tillæg til aromatasehæmmere med eller uden ovarieundertrykkelse, er blevet standardterapi for højrisikopatienter med ER-positiv, HER2-negativ tidlig brystkræft. MONARCH-E-forsøget demonstrerede signifikant fordel ved denne tilgang:

Indledende resultater viste en hazard ratio på 0,75 (hvilket betyder en 25% reduktion i recidivrisiko) efter 15,5 måneders median opfølgning. En nylig opdatering efter 42 måneder viste styrkende fordel med invasiv sygdomsfri overlevelse efter 4 år på 85,5% i abemaciclib-gruppen versus 78,6% i kontrolgruppen (hazard ratio 0,653, hvilket betyder en 34,7% risikoreduktion).

Forsøget viste klar "carryover-fordel" med hazard ratio på 0,674 i år 1-2 (under behandling) og 0,602 efter 3+ år (efter afsluttet abemaciclib). Den absolutte fordel på 6,9% efter 4 år understøtter klart at tilbyde abemaciclib til højrisikopatienter, der opfylder forsøgskriterierne (fire eller flere positive lymfeknuder, eller en til tre knuder med yderligere højrisikofunktioner).

Interessant nok afslører den adjuvante setting forskelle mellem lægemidler. Mens abemaciclib viste signifikant fordel, fandt PALLAS-forsøget ingen fordel af 2 års adjuvant palbociclib (hazard ratio 0,96). Denne forskel kan stamme fra abemaciclibs yderligere svag hæmning af CDK2, hvilket muligvis forbedrer aktiviteten mod endokrinresistent kræft, der dominerer tidlige recidiver.

Nye SERD-behandlinger: Fremskridt i målrettet behandling af østrogenreceptorer

Målretning af østrogenreceptoren forbliver den enkeltstående mest effektive måde at behandle ER-positiv brystkræft på. En ny klasse af orale selektive østrogenreceptornedbrydere (SERD'er) er ved at indtræde i klinisk praksis, med elacestrant nu tilgængelig for patienter med avanceret ESR1-mutant brystkræft.

Disse nye orale selektive østrogenreceptordegraderere (SERD'er) har vist aktivitet i avancerede tilstande og bevæger sig hurtigt mod tidlige brystkræftstudier. Lægemidler som giredestrant, imlunestrant, elacestrant og camizestrant synes særligt effektive over for kræftformer med ESR1-mutationer, som typisk er resistente over for standard endokrin terapi.

Nogle data tyder på, at disse nye lægemidler muligvis endda kan forhindre udvikling af ESR1-mutationer, hvilket gør dem til lovende kandidater til fremtidige behandlingsstandarder. Flere store kliniske studier vurderer i øjeblikket disse lægemidler i tidlige brystkræftstadier, hvilket kan ændre behandlingsparadigmer betydeligt i de kommende år.

Udviklingen af effektive orale alternativer til injicerbare SERD'er som fulvestrant repræsenterer en stor fremgang i patientbekvemmelighed og livskvalitet, samtidig med at de potentielt tilbyder forbedret effektivitet mod resistente former for ER-positiv brystkræft.

Hvad dette betyder for patienter: Praktiske implikationer

For patienter, der i øjeblikket står over for behandlingsbeslutninger for ER-positiv brystkræft, fremgår flere vigtige praktiske anvendelser af denne forskning:

1. Adjuvant CDK4/6-hæmning med abemaciclib reducerer betydeligt recidivrisikoen og er standardbehandling for patienter med højrisiko tidlig brystkræft
2. Elacestrant giver en ny behandlingsmulighed for patienter med avanceret brystkræft og ESR1-mutationer påvist i cirkulerende tumor-DNA
3. Orale selektive østrogenreceptordegraderere testes i flere kliniske studier og kan blive fremtidige hjørnestene i endokrin terapi
4. Sent recidiv forbliver en central udfordring, hvor over halvdelen af recidiverne opstår 5 år eller mere efter diagnosen, hvilket kræver vedvarende vagtsomhed

Patienter bør drøfte deres individuelle recidivrisiko med deres onkologer, under overvejelse af tumorcharakteristika, genetiske testresultater og tolerance for langvarig terapi. Beslutningen om at gennemføre forlænget endokrin terapi eller yderligere behandlinger bør afveje potentiel recidivrisikoreduktion mod livskvalitetspåvirkninger og bivirkninger af behandlingen.

Forståelse af begrænsningerne i nuværende forskning

Selvom der er sket betydelige fremskridt i forståelsen og behandlingen af ER-positiv brystkræft, består vigtige begrænsninger i vores nuværende viden:

De fleste kliniske studiedatabaser strækker sig kun til 10 år, med meget begrænsede data om virkelig langtidsresultater ud over 20-30 år efter diagnosen. Denne lacune gør det udfordrende at forstå den komplette naturhistorie for ER-positiv brystkræft og vores behandlingers endelige effektivitet.

De blandede resultater fra studier med forlænget endokrin terapi understreger, at længere behandling ikke altid er bedre for hver patient. Den optimale varighed skal individualiseres baseret på recidivrisiko, behandlingstolerance og patientpræferencer.

Mens nye biomarkører som cirkulerende tumor-DNA viser potentiale for at identificere patienter med risiko for sent recidiv, er der stadig mange spørgsmål om testfrekvens, fortolkning og ikke mindst, hvilke interventioner der skal tilbydes patienter, der tester positive.

Måske er den største begrænsning vores fundamentale mangel på forståelse af kræftdormans – hvordan man identificerer, måler og adresserer dormante kræftceller, der kan genaktiveres år efter initial behandling. Først når vi afkoder disse mysterier, vil vi virkelig være i stand til at forhindre og effektivt behandle sent sygdomsrecidiv.

Fremtidige retninger i brystkræftbehandling

Fremtiden for ER-positiv brystkræftbehandling ligger i flere lovende retninger, der i øjeblikket undersøges:

Forskere undersøger, om fortsat CDK4/6-hæmning ud over progression giver gavn. Fas II MAINTAIN-studiet fandt forbedret progressionsfri overlevelse ved at skifte både endokrin terapi og CDK4/6-hæmmer efter progression, mens PACE-studiet ikke viste gavn af at fortsætte den samme CDK4/6-hæmmer.

PADA-1-studiet viste, at skift fra en aromatasehæmmer til fulvestrant, når ESR1-mutationer optræder i cirkulerende tumor-DNA (før klinisk progression), forbedrede resultater. Denne tilgang til behandlingsadaptation baseret på molekylær frem for klinisk progression undersøges yderligere i SERENA-6-studiet.

For patienter, der recidiverer efter adjuvant abemaciclib, findes der begrænset evidens til at guide behandlingen. Nuværende klinisk praksis involverer ofte re-udfordring med CDK4/6-hæmning, hvis der er gået tilstrækkelig tid siden tidligere behandling, selvom denne tilgang mangler robust klinisk studiestøtte.

Det ultimative mål forbliver at ændre vores behandlingsmål fra profilerende tumorceller til at adressere dormans og kviescens. Først når vi effektivt kan identificere, forhindre og behandle dormante kræftceller, vil vi virkelig begynde at tale om helbredelse af ER-positiv brystkræft.

Kildeinformation

Original artikel titel: Managing a Long and Winding Road: Estrogen Receptor Positive Breast Cancer

Forfattere: Michael Gnant, MD; Nicholas C. Turner, MD, PhD; Cristina Hernando, MD

Publikation: 2023 ASCO Educational Book

DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK_390922

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning og har til formål at oversætte kompleks videnskabelig information til tilgængeligt indhold for uddannede patienter. Konsulter altid dit sundhedshold for personlige medicinske råd skræddersyet til din specifikke situation.